Tacrolimus (ATC-kood: L04AD02)

Kui ATH:
L04AD02

Farmakoloogilise toime

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), vastutavad rakusisese ravimi kuhjumist. FKVR12 kompleks-takroliimus konkreetselt ja konkurentsivõimelise взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, et, eelkõige, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, ja 3 и гамма-интерферон), interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Farmakokineetika

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Võta valgud - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Laialt levinud organismis. Объем распределения в плазме — 1300 l, в цельной крови — 47,6 l. Kokku kliirens (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 l /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l/h ja 6,7 l/h vastavalt. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 korda kõrgem, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metaboliitide, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 ei; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 ja h 12,4 h võrra, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 ei. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% eritub uriiniga. Vähem 1% eritub muutumatul.

Tunnistus

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, neerude ja südame, sh. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus (sh. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Annustamine

Внутрь и в/в. Annus korjatakse eraldi, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Sees: päevane annus on jagatud 2 sissepääs (hommikul ja õhtul). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, neelata kogu, koos vedelikuga (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. B / tilguti (5 мг/мл разводят 5% või dekstroos 0,9% раствором NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Röstitud siirdamist

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 ei. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / päevas. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / päevas 24 ei.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Neerutransplantatsioon

Первичная иммуносупрессия у взрослых: patsientidel, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg / kg / päevas. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Patsiendid, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg / kg / päevas. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ei.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 mg / kg. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 mg / kg / päevas.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Annus korjatakse eraldi, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg / kg / päevas. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / päevas 24 ei.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, Aga, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (sh. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (täiskasvanutel ja lastel).

Kõrvalmõju

Sageli (rohkem 1/10); sageli (rohkem 1/100 vähem 1/10); не часто (rohkem 1/1000 vähem 1/100); harva (rohkem 1/10000 vähem 1/1000); harva (vähem 1/10000, sh. üksikud juhud).

Alates CCC: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, tahhükardia, Arütmia, juhtivuse häired, trombemboolia, išemiâ, angiin, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, infarkt, СН, šokk, südamelihase hüpertroofia, südameatakk.

Alates seedesüsteemi: очень часто — диарея, iiveldus, oksendamine; часто — нарушение функции ЖКТ (sh. düspepsia), повышение активности «печеночных» ферментов, kõhuvalu, kõhukinnisus, kaalu muutus, söömishäired, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, kollatõbi, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, iileus, gepatotoksichnostь, pankreatiit; редко — печеночная недостаточность.

Külgvaates vereloomet: часто — анемия, leukopeenia, trombotsütopeenia, gemorragija, leukotsütoos, inimese vere hüübimise; не часто — угнетение гемопоэза, sh. pantsütopeenia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (sh. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, neerupuudulikkus; не часто — протеинурия.

Ainevahetus: очень часто — гипергликемия, hüperkaleemia, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, hüperlipideemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hüperurikeemia, hypocalcemia, Atsidootiline, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, suureneb amülaasi, gipoglikemiâ.

On osa lihasluukonna: часто — судороги; не часто — миастения, artriit.

Alates närvisüsteemi ja meeleelundite: очень часто — тремор, peavalu, unetus; часто — дизестезия (sh. paresteesia), Nägemispuudega, segadus, depressioon, peapööritus, ärritamine, neuropaatia, krambid, ataksia, psühhoos, ängistus, närvilisus, unehäired, teadvusehäired, emotsionaalne labiilsus, hallutsinatsioonid, kuulmislangus, aphronia, entsefalopaatia; не часто — повышение внутричерепного давления, silmahaigused, amneesia, Läätsekae, kõnehäired, halvatus, kooma, kurtus; очень редко — слепота.

Hingamiselundeid: часто — нарушение дыхания (sh. hingeldus), pleuraefusioon; не часто — ателектаз легких, bronhospasm.

Sest nahk: sageli sügelev, alopeetsia, lööve, Higistamine, akne, valgustundlikkus; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Muu: очень часто — локализованная боль (sh. liigesevalu); часто — жар, периферический отек, asteenia, rikkumise urineerimine; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, sh. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Allergiline ja anafülaktilised reaktsioonid

Развитие вирусных, bakteriaalsete infektsioonide, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, eelkõige, lapsed. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, hüpertooniatõbi, нарушение функции почек или печени, infektsioon, gipergidratatsiya, paistetus.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Üleannustamine. Sümptomid: värin, peavalu, iiveldus, oksendamine, infektsioon, nõgestõbi, letargia, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, suurenenud ALT.

Ravi: sümptomaatiline; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (Aktiivsüsi). Spetsiifilist antidooti. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. Mõnede patsientide (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Ettevaatust

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Siit, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) lümfoproliferatiivseks haigused, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, välja arvatud, kui eesmärk kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, EKG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, elektrolüüdid (особенно K+), maksa-ja neeru funktsiooni, vereanalüüs, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, mis, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Takroliimus ei ühildu polüvinüülkloriid (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, süstlad, назогастральные зонды и др. seadmed, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, nõuavad kõrge kontsentratsioon ja kiirus psühhomotoorne reaktsioonid (sh. sõidu).

Ravimite koostoimed

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (sh. kortizon, Testosteroon).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (sh. MSPVA, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (sh. aminoglikozidy, güraasis inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasooli, MSPVA, gantsikloviir, acyclovir) повышает риск развития нейро- ja nefrotoksilisusega.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (sh. amilorid, triamtereen, spironolaktoon).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (võib osutuda vajalikuks tasakaalustada annuse): ketokonasooli, флюконазол, itrakonasool, klotrimasool, vorikonasooli, nifedipiini, nikardeepin, Erütromütsiin, klaritromütsiin, josamütsiini, HIV proteaasi inhibiitorid, danasooliga, etünüülöstradiooli, omeprasool, BMKK (sh. diltiaseem), nefazodon, greipfruudimahl.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (võib osutuda vajalikuks tasakaalustada annuse): rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Amphotericin B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromokriptiin, kortizon, dapsoonist, ergotamin, gestodene, lidokain, mefenütoiin, mikonazol, midasolaami, niivadipiini, порэтидрон, kinidiin, Tamoksifeen, oleandomiцin, verapamiil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: Carbamazepine, metamisool, Isoniasiidi.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (sh. ацикловир и ганцикловир), tk. в щелочной среде такролимус не стабилен.