Апрепитант

Kui ATH:
A04AD12

Iseloomulik.

Antiemeetikum. Белое или почти белое твердое вещество, praktiliselt ei lahustu vees, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekulmass 534,43.

Farmakoloogilise toime.
Antiemeetikum.

Taotlus.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Vastunäidustused.

Ülitundlikkus, raske maksapuudulikkus (>9 juhib Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadiin, astemisool ja tsisapriid (cm. "Koostoimed").

Piirangud kehtivad.

Lapsepõlv (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Rasedus ja imetamine.

Teratogeenset toimet. Teratogeensuse uuring, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 mg/kg kaks korda päevas (plasma AUC_{0- 24 tundi} - ligikaudu 1,6 inimesel soovitatavas annuses) ja küülikutel suukaudsete annuste korral kuni 25 mg / kg / päevas (plasma AUC_{0- 24 tundi} - ligikaudu 1,4 inimesel soovitatavas annuses) ei tuvastanud lootel viljakushäireid ega arengudefekte. Puuduvad piisavad ja rangelt kontrollitud kliinilised uuringud kasutamise ohutuse kohta raseduse ajal., поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategooria tegevuse tulemusena FDA - B. (Uuring loomade paljunemisvõimele ei näidanud kõrvaltoimete riski lootele, ja adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatel ei ole seda teinud.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Tundmatu, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. Kui ravimit on vaja kasutada imetamise ajal, tuleb otsustada rinnaga toitmise lõpetamise küsimus, kuna aprepitandi kõrvaltoimete oht imikule (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Kõrvalmõjud.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% patsientidel, получавших апрепитант, võrreldes 68% patsientidel, находящихся на стандартной терапии. Järgmises tabelis on kõrvaltoimed, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Tabel

Kõrvalmõjud, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Peale, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (esinemissageduse >0,5% ja kõrgema, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Organism tervikuna: suurenenud higistamine, paistetus, loodete, vaevus, злокачественная опухоль, vaagnavalu, септический шок, ülemiste hingamisteede infektsioon.

Veresoonkond: süvaveeni tromboos, Hüpertensioon / hüpotensioon, müokardiinfarkti, kopsuemboolia, tahhükardia, aneemia, febrilьnaя neйtropeniя, trombotsütopeenia.

Seedetrakt: happe tagasivoolu, rikkumise neelamine, maitsetundlikkuse, düspepsia, düsfaagia, kõhupuhitus, kõhukinnisus, повышение слюноотделения, maitsetundlikkuse häired, suurenenud söögiisu, suurenemist maksa transaminaaside (KULD, IS).

Нервная система и органы чувств: perifeerne neuropaatia, сенсорная нейропатия, ängistus, desorientatsioon, depressioon.

Hingamisteed: назальная секреция, neelupõletik, расстройство голоса, köha, hingeldus, alumiste hingamisteede infektsioonid, mitteväikerakk-kopsuvähk, pneumoniit, hingamispuudulikkus.

Muu: kaliopenia, diabeet, kaalukaotus, lihasnõrkus, lihasvalu, lihasvalu, alopeetsia, lööve, dizurija, neerupuudulikkus.

Peale, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, desorientatsioon, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Koostöö.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (annust 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadiin, astemisool ja tsisapriid (cm. "Vastunäidustused"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% läbi 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, ebatõenäoline (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (allaneelamine) sisse 2,2 korda, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - In 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 korda. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposide, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triasolaam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, seega, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Tabel. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 kaks korda päevas 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 korda. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 või 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% ja C_max umbes 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Üleannustamine.

Sümptomid: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg või 375 mg päevas 42 päeva) свидетельствуют о его хорошей переносимости. Sisse 1 patsient, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Ravi: ravi, контроль за состоянием пациента; Vajadusel - sümptomaatiline ravi. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Vastumürk teadmata. Hemodialüüsi ei ole efektiivne.

Annustamine ja manustamine.

Sees (sõltumata sööki), jooksul 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-retseptorite. Soovitatav annus: 125 mg võtta 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Ettevaatusabinõud.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (sh. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Patsiendid, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (pärit 5 kuni 9 juhib Child-Pugh) Annuse kohandamine ei ole vajalik. Patsiendid, kellel on raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodialüüsi, Annuse kohandamine ei ole vajalik. Eakad patsiendid (65 ja vanemad) Annuse kohandamine ei ole vajalik. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.