Эстрадиол

Код АТХ:
G03CA03

Характеристика.

Эстрадиол — гормональное эстрогенное средство (17β-эстрадиол), идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками (образуется в организме женщин, начиная с первой менструации и заканчивая периодом менопаузы). Синтетический эстрадиол — белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде; легко растворим в спирте; растворим в ацетоне, диоксане и других органических растворителях; трудно растворим в растительных маслах. Молекулярная масса 272,37.

В медицинской практике применяют в виде эстрадиола гемигидрата и эфиров (бензоата, дипропионата).

Эстрадиола бензоат — стабилен на воздухе; растворим в спирте, ацетоне, диоксане, мало растворим в  эфире, растительных маслах; молекулярная масса 376,49.

Эстрадиола дипропионат — белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте и растительных маслах. Молекулярная масса 384,51.

Эстрадиол используется в разных лекарственных формах: гель трансдермальный, раствор для в/м введения масляный, спрей назальный, таблетки, покрытые оболочкой, трансдермальная терапевтическая система (ТДТС).

Фармакологическое действие.
Эстрогенное.

Применение.

Эстрогенная недостаточность в климактерическом периоде и при хирургической менопаузе, в т.ч. после овариэктомии, лучевой кастрации; первичная и вторичная аменорея, гипоменорея, олигоменорея, дисменорея, вторичная эстрогенная недостаточность, алопеция при гиперандрогенемии; гирсутизм при синдроме поликистозных яичников, вагинит (у девочек и в старческом возрасте), гипогенитализм, бесплодие, слабость родовой деятельности, переношенная беременность, для угнетения лактации, вирильный гипертрихоз у женщин; профилактика постменопаузного остеопороза у женщин, рак груди у мужчин и женщин с метастазами (паллиативная терапия), карцинома предстательной железы (паллиативная терапия), урогенитальные расстройства (диспареуния, атрофический вульвовагинит, уретрит, тригонит); в качестве средства, стимулирующего гемопоэз у мужчин при остром радиационном поражении.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, эстрогензависимые неопластические процессы или подозрение на них, опухоли печени (в т.ч. в анамнезе), серповидно-клеточная анемия, герпес, отосклероз (в т.ч. обострение во время беременности), ретинопатия или ангиопатия, холестатическая желтуха или постоянный зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема стероидных препаратов), заболевания желчного пузыря в анамнезе (особенно холелитиаз), необычное или недиагносцированное генитальное или маточное кровотечение (использование эстрогенов может препятствовать установлению диагноза), тромбофлебит или тромбоэмболические состояния в активной фазе (за исключением лечения рака молочной или предстательной железы); тромбофлебит, тромбоз или тромбоэмболические состояния, ассоциированные с приемом эстрогенов (в анамнезе); воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит); гиперкальциемия, ассоциированная с костными метастазами рака молочной железы.

Только для лечения рака молочной и предстательной железы (дополнительно): заболевания коронарных или церебральных сосудов, активный тромбофлебит или тромбоэмболические заболевания (высокие дозы эстрогенов, применяющиеся для лечения, повышают риск развития инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочных сосудов, тромбофлебита).

Ограничения к применению.

Бронхиальная астма, сахарный диабет, мигрень, эпилепсия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ИБС; почечная недостаточность; острые или хронические заболевания печени (в т.ч. в анамнезе) при изменении показателей функциональных печеночных проб, гиперлипопротеинемия, отечный синдром, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, порфирия, опухоли гипофиза, диффузные заболевания соединительной ткани, синдром Дубина-Джонсона или Ротора.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности, в т.ч. предполагаемой (эстрогены могут оказывать эмбриотоксическое действие). В исследованиях показана связь врожденных пороков развития с применением некоторых эстрогенов в период беременности.

Категория действия на плод по FDA — X. (Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.)

На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (эстрогены проникают в грудное молоко).

Побочные действия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, мигрень, депрессия, хорея, нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), дискомфорт при ношении контактных линз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): повышение АД, тромбоэмболия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота (главным образом центрального генеза при использовании высоких доз), боль в эпигастральной области, метеоризм, диарея, анорексия, холестатическая желтуха, холелитиаз, гепатит, панкреатит, кишечная и желчная колика.

Со стороны мочеполовой системы: у женщин — кровотечения «прорыва», маточные кровотечения неясной этиологии, изменение характера маточных кровотечений и мажущие выделения, метроррагия (признак передозировки эстрадиола), предменструальный синдром, аменорея, дисменорея, увеличение размеров фибромиомы или лейомиомы матки, изменение цервикальной секреции, изменение характера вагинальных выделений, вагинальный кандидоз, гиперплазия эндометрия (при назначении без прогестагена), карцинома эндометрия (в менопаузе у женщин с интактной маткой), симптомы цистита (без бактериального заражения); при длительном применении — склероз яичников; болезненность, чувствительность и увеличение размеров молочных желез, повышение либидо; у мужчин — болезненность и чувствительность грудных желез, гинекомастия, снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: хлоазма или меланодермия, контактный дерматит, геморрагическая сыпь, узловатая эритема, многоформная эритема, алопеция, гирсутизм, зуд и гиперемия кожи (на месте аппликации пластыря-ТДТС).

Прочие: изменение массы тела, снижение толерантности к углеводам, ухудшение течения порфирии, спазмы икроножных мышц; при длительном применении — нарушение обмена натрия, кальция и воды с образованием периферических отеков.

Взаимодействие.

Эстрадиол уменьшает активность диуретиков, антикоагулянтов, гипотензивных и гипогликемических средств. Снижает толерантность к глюкозе (может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических ЛС). Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических ЛС.

Индукторы микросомальных ферментов печени, например некоторые противосудорожные и противомикробные средства (в т.ч. гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин), могут ускорять метаболизм эстрадиола, повышать клиренс половых гормонов и снижать клиническую эффективность.

Фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действие эстрадиола. Значительное потребление алкоголя во время лечения может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, в некоторых случаях — метроррагия.

Лечение: поддержание жизненно важных функций (на фоне отмены препарата), симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы.

Дозы и длительность терапии устанавливают индивидуально. Внутрь. Первичная и вторичная эстрогенная недостаточность — 2 мг 1 раз в сутки, ежедневно без перерывов. Лечение женщин с удаленной маткой или женщин в постменопаузе можно начинать в любой день; при сохраненном менструальном цикле первую таблетку принимают на 5-й день менструального цикла. Длительность лечения — 6 мес, после чего проводится обследование для решения вопроса о целесообразности продолжения заместительной эстрогенной терапии.

Местно. Гель наносят 1 раз в сутки на кожу на нижней части передней стенки живота, либо поочередно на правую или левую ягодицу. Начальная доза — 1 г геля (1 мг эстрадиола). Средняя доза — 0,5–1,5 г геля в сутки. Площадь нанесения равна по величине 1–2 ладоням. Пластырь прикрепляют 1 раз в нед. Лечение проводят непрерывно или 3-недельными курсами с перерывом в 1 нед. При наличии матки одновременно назначают прогестерон каждый месяц в течение 10–12 дней.

Интраназально, 1 раз в сутки. Суточная доза зависит от индивидуальных особенностей и, как правило, варьирует от 150 до 600 мкг, начальная — 300 мкг/сут, в процессе терапии следует подобрать минимальную эффективную дозу; в зависимости от терапевтического эффекта лечения дозу снижают, либо увеличивают.

В/м, 0,1% раствор в масле по 1 мл 1 раз в 3–5 дней.

Меры предосторожности.

Перед началом применения необходимо проведение полного общего медицинского и гинекологического обследования, включая исследование органов брюшной полости и малого таза, молочных желез, измерение АД, цитологический анализ эндометрия. Необходимо исключить беременность. При длительной терапии подобное обследование следует проводить каждые 6–12 мес.

За 4–6 нед до планируемого хирургического вмешательства и в период длительной иммобилизации рекомендуется прервать лечение во избежание тромбообразования.

Прием препарата следует немедленно прекратить в следующих случаях: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболические заболевания, значительное повышение АД, появление желтухи, появление мигренеподобной головной боли, внезапное нарушение зрения.

Во время заместительной гормональной терапии у больных, страдающих гипертензией, следует регулярно контролировать АД.

В начальном периоде лечения больные сахарным диабетом требуют тщательного наблюдения из-за возможного снижения толерантности к глюкозе.

Изменение уровня эстрогенов в крови может повлиять на показатели анализов некоторых эндокринных и печеночных функций.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому больные с нарушениями сердечной или почечной функций требуют тщательного наблюдения.

Необходимо сообщить лечащему врачу об одновременном приеме барбитуратов, фенилбутазона, гидантоинов, рифампицина, появлении нерегулярных кровотечений или необычно обильных кровотечений в период между применением препарата, неприятных ощущениях в эпигастральной области.

В случае возникновения нерегулярных маточных кровотечений во время приема препарата следует провести цитологический анализ эндометрия.

В процессе лечения следует учитывать, что длительное использование только эстрогенов в климактерическом периоде может привести к гиперплазии эндометрия и увеличивает риск развития рака эндометрия. Для уменьшения риска развития рака эндометрия необходим дополнительный прием прогестагена (обычно в течение 10–12 дней в месяц), который приводит к переходу слизистой оболочки матки в секреторную фазу с ее отторжением и последующему менструальноподобному кровотечению после прекращения введения прогестагена. При появлении нерегулярных менструальных выделений (у женщин с интактной маткой) на фоне лечения эстрадиолом необходимо проведение диагностического выскабливания для исключения злокачественного новообразования матки.

У женщин в постменопаузе, длительное время находящихся на гормональной заместительной терапии, возрастает риск возникновения рака молочной железы. При длительности лечения более 5 лет необходимо тщательно взвешивать положительные эффекты лечения с неблагоприятными эффектами.

У пациенток, находящихся на длительном лечении, необходимо регулярное обследование молочных желез, в т.ч. следует научить их регулярному самообследованию. Следует проявлять особую осторожность при назначении эстрогенов женщинам, имеющим или имевшим в прошлом узловатые или фиброзно-кистозные изменения молочных желез. В таких случаях необходимо тщательное наблюдение и регулярное проведение маммографии.

У женщин, принимающих в климактерический период эстрогенные препараты, отмечается повышенный риск возникновения желчно-каменной болезни (эстрогены повышают литогенность желчи).

Препарат не является противозачаточным средством и не восстанавливает способность к оплодотворению.

Не следует помещать пластырь на область молочных желез или талии. Если пластырь нанесен правильно, то можно принимать ванну или душ, однако необходимо учитывать, что в горячей воде пластырь может отклеиться.

Следует избегать попадания геля на молочные железы и слизистые оболочки вульвы и влагалища.

Взаимодействие