Ácido zoledrónico

Cuando ATH:
M05BA08

Característica.

El polvo cristalino blanco. Muy soluble en solución 0,1N NaOH, poco soluble en agua (pH 0,7% solución de ácido zoledrónico en agua de aproximadamente 2,0) и 0,1N HCl, prácticamente insoluble en disolventes orgánicos.

Acciones farmacológicas.
La inhibición de la resorción ósea.

Solicitud.

Según Physicians Desk Reference (2003), ácido zoledrónico se utiliza para las siguientes indicaciones: hipercalcemia maligna; mnozhestvennaya mieloma; ósea confirmó metástasis tumoral sólidnoy (Además de la terapia anti-cáncer estándar).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad (clínicamente significativa), incluido. otros bifosfonatos.

Se aplican restricciones.

Fallo renal

De la investigación clínica en el SRC se excluyeron pacientes con tasas de creatinina sérica >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). A partir de los ensayos clínicos de las metástasis óseas se excluyeron pacientes con tasas de creatinina sérica >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Los pacientes con metástasis óseas No se recomienda su uso en la insuficiencia renal grave.

No hay datos clínicos y farmacocinéticos para apoyar régimen de dosificación o la elección de las tácticas de uso seguro de ácido zoledrónico en la insuficiencia renal grave. En SRC en pacientes con insuficiencia renal severa uso es posible sólo si el beneficio esperado del tratamiento prevalece sobre el riesgo de insuficiencia renal, después de considerar otros enfoques terapéuticos disponibles. En pacientes con hipercalcemia con la inicial leve a moderada insuficiencia renal (suero de creatinina <400 mmol / l o <4,5 mg / dL) No se requiere ajuste de la dosis. Si los signos de empeoramiento de la función renal en pacientes con SRC es necesario para llevar a cabo un examen adecuado para hacer frente a la prevalencia de los beneficios potenciales del tratamiento adicional de posible riesgo. Pacientes, tratada para las metástasis óseas, Si los signos de insuficiencia renal, el tratamiento debe ser suspendido hasta que la recuperación de la función renal al inicio del estudio.

Insuficiencia hepática

Experiencia en el uso de ácido zoledrónico en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática SRC se limita, y los datos no nos permiten recomendar un régimen de dosificación específica o las tácticas de uso seguro en estos pacientes.

Aplicación para el asma

En los pacientes con casos bronquiales asma sensible a la aspirina sido cuando otros bifosfonatos. A pesar de la falta de datos sobre estas manifestaciones durante el tratamiento con ácido zoledrónico, se debe tener precaución cuando se administra a pacientes con asma sensible a la aspirina.

Embarazo y lactancia.

Está contraindicado en el embarazo. Cuando se aplica en mujeres embarazadas es posibles efectos nocivos sobre el feto. En estudios con animales, las ratas embarazadas n / a dosificación, en 2,4-4,8 veces mayor que la exposición sistémica en humanos a / en una dosis 4 mg (сравнение по AUC) Esto condujo a la anterior- y la pérdida post-implantación, reducir la supervivencia del feto, malformaciones esqueléticas, órganos internos y malformaciones externas. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, el paciente debe ser informado acerca de los posibles efectos negativos sobre el feto; mujeres en edad fértil se recomienda protegerse del embarazo.

Desconocido, si el ácido zoledrónico se mete en la leche materna en humanos. Dado que muchos fármacos penetran en la leche materna, y ácido zoledrónico por un largo tiempo se deposita en el hueso, No se recomienda su uso en mujeres que amamantan. En el momento del tratamiento debe dejar de amamantar.

Efectos secundarios.

La hipercalcemia de malignidad

Los efectos secundarios del ácido zoledrónico son generalmente leves y transitorios y similares a los efectos secundarios, caracterizado por el uso de otros bifosfonatos. En / en la introducción a menudo acompañada por fiebre. A veces, los pacientes desarrollan síntomas similares a la gripe, incluir fiebre, escalofríos, dolor en los huesos y / o artralgia, mialgiyu. Las reacciones desde el tracto gastrointestinal, tales como náuseas y vómitos, marcada después de / en el. Reacciones en el sitio de inyección local, como enrojecimiento e hinchazón, observado con poca frecuencia. En la mayoría de casos, el tratamiento no específico, y los síntomas desaparecen en 24 a 48 horas. Se informó acerca de casos raros de erupción, prurito o dolor de pecho después de la administración de ácido zoledrónico. Así como el uso de otros bifosfonatos, casos reportados de conjuntivitis e hipomagnesemia.

En dos ensayos clínicos con el SRC tomado nota de las siguientes anomalías de laboratorio en pacientes, tratados con dosis de ácido zoledrónico 4 mg: aumento de la creatinina sérica de más de 3 doblar por la 2,3% pacientes; hipocalcemia (<7 mg / dL) en 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl 51,4% y <1 mg / dL - en 1,4%.

A continuación se presentan los efectos secundarios, registrado con una frecuencia de ≥10% en los 86 pacientes en dos estudios multicéntricos, controlados con SRC, tratados con dosis de ácido zoledrónico 4 mg. La incidencia global de efectos secundarios en estos pacientes fue de 94,2%.

Desde el sistema nervioso y los órganos sensoriales: insomnio (15,1%), alarma (14,0%), excitación (12,8%), confusión (12,8%).

Sistema cardio-vascular y la sangre: anemia (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Desde el sistema respiratorio: disnea (22,1%), tos (11,6%).

Desde el tracto digestivo: náusea (29,1%), estreñimiento (26,7%), diarrea (17,4%), dolor abdominal (16,3%), vómitos (14,0%), anorexia (9,3%).

Metabolismo: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Con el sistema genitourinario: infección del tracto urinario (14,0%).

En la parte del sistema músculo-esquelético: dolor de huesos (11,6%).

Otro: fiebre (44,2%), la progresión del tumor (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Múltiples metástasis óseas y tumores de mieloma sólidnyh

En cuatro estudios controlados multicéntricos en 1099 pacientes con metástasis óseas incidencia global de acontecimientos adversos fue 98%, Se observaron los siguientes efectos secundarios con una frecuencia de ≥10% (en paréntesis indica el porcentaje en el grupo de placebo - 445 pacientes):

Desde el sistema nervioso y los órganos sensoriales: dolor de cabeza - 18% (10%), mareo (excluyendo el vértigo) - 14% (11%), Insomnio - 14% (15%), parestesia - 12% (6%), Depresión - 12% (9%), gipesteziya - 10% (8%), alarma - 9% (8%).

Sistema cardio-vascular y la sangre (hematopoyesis, hemostasia): anemia - 29% (26%), neutropenia - 11% (8%).

Desde el sistema respiratorio: falta de aliento - 24% (20%), tos - 19% (13%), infección del tracto respiratorio superior - 8% (6%).

Desde el tracto digestivo: náuseas - 43% (35%), vómitos - 30% (25%), estreñimiento - 28% (35%), diarrea - 22% (17%), dolor abdominal - 12% (10%), pérdida de apetito - 11% (9%), anorexia - 20% (22%).

En la parte del sistema músculo-esquelético: dolor en los huesos - 53% (60%), mialgia - 21% (15%), artralgia - 18% (13%), dolor de espalda - 10% (6%).

Para la piel: alopecia - 11% (7%), dermatitis - 10% (8%).

Otro: fatiga - 36% (28%), calor - 30% (18%), debilidad - 21% (23%), hinchazón de las extremidades inferiores - 19% (17%), escalofríos - 10% (5%), la progresión maligna de novoobrazovaniya15% (16%), pérdida de peso - 13% (13%), Deshidratación - 12% (12%), infección del tracto urinario - 11% (9%).

En cuatro controlado estudio multicéntrico en pacientes con metástasis óseas, tratados con dosis de ácido zoledrónico 4 mg, se señaló lo siguiente Anormalidades de laboratorio (entre paréntesis el porcentaje de placebo):

aumento de la creatinina sérica de más de 3 doblar por la 1,3% (0,8%) más que 4 doblar por la 0,4% (0%) pacientes; hipocalcemia <7 mg / dl 0,7% (0%) y <6 mg / dl 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl 9,2% (3,1%) y <1 mg / dL - en 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mэkv / l - en 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mэkv / l - en 0,2% (0%) pacientes.

La nefrotoxicidad

En un estudio con metástasis óseas deterioro de la función renal se definió como un aumento en la creatinina sérica en 0,5 mg / dl en pacientes con creatinina sérica normal (<1,4 mg / dL) y y 1,0 mg / dl en pacientes con valores basales elevados (≥1,4 mg / dl).

En estos estudios, la frecuencia de la insuficiencia renal en pacientes, se trató con ácido zoledrónico 4 mg en perfusión de 15 minutos realizado en el mieloma múltiple y el cáncer de mama 8,8% (en pacientes con niveles normales y elevados de creatinina - respectivamente 9,3% y 3,8%); cuando sólidnyh tumores - 10,9% (11% y 9,1% respectivamente); para el cáncer de próstata - 15,2% (12,2% y 40% respectivamente).

Cooperación.

Estudios in vitro encontrado, La unión a proteínas plasmáticas es 56% y un efecto inhibidor sobre la microsomal enzimas CYP450 que falta. Estudios en vivo espectáculos, que el ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta en la orina en forma inalterada. Los estudios de las interacciones entre medicamentos en vivo No realizado.

Los aminoglucósidos pueden mejorar de forma aditiva efecto hipocalcémico de bisfosfonatos durante un largo periodo, Por lo tanto, mientras que se recomienda la aplicación que tener cuidado (en ensayos clínicos de ácido zoledrónico con respecto a tales fenómenos se observaron).

Desconfíe nombrados en combinación con diuréticos de asa (aumento del riesgo de hipocalcemia), otros fármacos potencialmente nefrotóxicos.

En los pacientes con mieloma múltiple puede aumentar el riesgo de disfunción renal, mientras que el uso de la talidomida.

Hay evidencia de una incompatibilidad farmacéutica con soluciones que contengan calcio (Campanero).

Sobredosis.

No hay casos de sobredosis aguda de ácido zoledrónico. Dos pacientes recibieron una dosis 32 mg en 5 minutos de infusión; no hay manifestaciones clínicas o de laboratorio de acción tóxica no observaron.

Los síntomas: hipocalcemia clínicamente significativa, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Tratamiento: sintomático - en / en la introducción de gluconato de calcio, de sodio / fosfato de potasio, Sulfato de magnesio.

Dosificación y Administración.

La hipercalcemia de malignidad en zlokachesktvennyh: utilidad del ácido zoledrónico debe determinarse teniendo en cuenta tanto la gravedad, y muestra SRC. Para el tratamiento de suave, hipercalcemia asintomática puede ser suficiente sólo mejorado por la introducción de soluciones de sales de hidratación (con o sin el uso de diuréticos de asa). La dosis máxima recomendada para SRC (KSK ≥12,0 mg / dl o 3,0 mmol / l) es 4 mg, en una sola I / infusión durante al menos, de 15 m. Para una repetición posible, Si el nivel de calcio retorna a la normalidad o se deteriora después de un efecto clínico claro. El intervalo antes de volver a introducción debe ser al menos 7 d, son necesarias para lograr dosis inicial efecto clínico completo.

A lo largo del curso del tratamiento es necesario para asegurar una adecuada hidratación (soluciones salinas), pero deben evitar la hidratación excesiva, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Se recomienda mantener una producción de orina de alrededor de 2 l / día durante todo el período de tratamiento. Los diuréticos sólo se pueden utilizar después de la corrección de la hipovolemia.

Múltiples metástasis óseas y tumores de mieloma sólidnyh: la dosis recomendada - 4 como mg / en infusión para 15 min cada 3-4 semanas, la duración del tratamiento en los estudios clínicos fue 12 meses para el mieloma múltiple y cáncer de mama, 15 mo para el cáncer de próstata y 9 mes sólidnyh para otros tumores. Los pacientes también deben recibir suplementos de calcio en el interior de una dosis 500 mg / día y multivitamínico, basado que contiene vitamina D 400 UI / día.

Precauciones.

Debido a la posibilidad de un deterioro clínicamente significativo de la función renal hasta el fallo renal, dosis única no exceda 4 mg y la duración de la infusión debe ser como mínimo 15 m.

Bifosfonatы, incluido. ácido zoledrónico, puede tener nefrotoxicidad, deterioro manifiesto de la función renal y, quizás, fallo renal. En los estudios clínicos, el riesgo de disfunción renal (definida como un aumento en la creatinina sérica) Se fue significativamente mayor en los pacientes, recibir infusión para 5 min en comparación con los pacientes, que la misma dosis administrada durante 15 m. Además, el riesgo de deterioro de la función renal y la insuficiencia renal fue significativamente mayor en los pacientes, dosificado 8 mg, incluso si la duración de la infusión era 15 m. Aunque el nivel de riesgo se reduce cuando se administran dosis 4 mg para 15 m, Deterioro de la función renal es probable. Factores de riesgo tales violaciónes son elevados inicialmente los niveles de creatinina sérica y los ciclos repetidos de tratamiento con bifosfonatos.

Pacientes, recibir ácido zoledrónico, debe determinar el nivel de creatinina sérica antes de cada dosis. Con el deterioro de la función renal en pacientes con metástasis óseas es necesario cancelar la introducción de la siguiente dosis. Si cualquier signo de deterioro en la función renal en pacientes con SRC deben ser un examen a fondo para decidir sobre la prevalencia de los beneficios potenciales de la utilización de ácido zoledrónico sobre el posible riesgo.

Tras el inicio del tratamiento requiere un control cuidadoso de calcio, Fósforo, magnesio y creatinina en el suero sanguíneo, Hematocrito y Hemoglobina. El desarrollo de hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia requieren terapia correctiva a corto plazo. Antes de cada dosis es necesario para determinar el nivel de creatinina sérica.

Los pacientes con SRC antes del tratamiento deben recibir una adecuada rehidratación. Los diuréticos de asa combinan con ácido zoledrónico con precaución (pueden desarrollar hipocalcemia) y sólo después de alcanzar una hidratación suficiente.

Cooperación