La interacción de fármacos en la etapa de formación de metabolitos

La interacción de un número de fármacos en el curso de su distribución en el cuerpo puede ser considerado como una de las etapas importantes de la farmacocinética, que caracteriza su biotransformación, llevando a mayoría de los casos, la formación de metabolitos.

Metabolismo (biotransformación) - El proceso de modificación química de las drogas en el cuerpo.

Reacciones metabólicas se dividen en no sintética (cuando las drogas se someten a conversión química, sometido a la oxidación, la recuperación y la escisión hidrolítica o más de estas transformaciones) - Yo фаза метаболизма и Sintético (reacción de conjugación y otros.) - II фаза. Típicamente, las reacciones no sintéticos son sólo la etapa inicial de biotransformación, y los productos resultantes pueden participar en reacciones de síntesis y luego eliminado.

Productos de las reacciones no sintéticos pueden poseer actividad farmacológica. Si la sustancia activa en sí no tiene, introducido en el organismo, y cualquier metabolito, se llama profármaco.

Reacciones metabólicas no sintéticos catalizadas por drogas sistemas enzimáticos microsomales del retículo endoplásmico de los sistemas de enzimas hepáticas o nemikrosomalnyh. Estas sustancias incluyen: anfetamina, warfarina, imipramina, meprobamato, prokaynamyd, fenacetina, fenitoína, fenobarbital, quinidina.

En las reacciones sintéticas (reacciones de conjugación) fármaco o metabolito - un producto de reacciones no sintéticos, conectar con el sustrato endógeno (glukuronova, ácido sulfúrico, glicina, Glutamina), conjugados de formulario. Ellos, normalmente, no tienen actividad biológica y, Es compuestos altamente polares, un buen filtro, pero mal reabsorbe en los riñones, que contribuye a su rápida excreción del cuerpo.

Las reacciones más comunes son la conjugación: acetilación (los principales sulfonamidas vía, y hidralazina, isoniazida y procainamida); sulfatación (la reacción entre las sustancias fenólicas o grupos alcohol y el sulfato inorgánico. La fuente de este último puede ser ácido que contiene azufre, por ejemplo cisteína); metilación (Algunos catecolaminas inactivadas, niacinamida, tiouracilo). Ejemplos de diferentes tipos de reacciones de metabolitos de drogas se enumeran en la Tabla.

La conversión de algunos fármacos, toma por vía oral, esencialmente depende de la actividad de las enzimas, producida por la microflora intestinal, que hidrolizan los glucósidos cardíacos inestables, lo que reduce significativamente el efecto de cardiaca. Enzimas, producida por microorganismos resistentes, catalizar reacciones de hidrólisis y acetilación, debido a que los agentes antimicrobianos pierden su actividad.

Hay ejemplos de, Cuando la actividad enzimática de la microflora contribuye a la formación de las drogas, que ejercen su actividad. Así, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organismo está prácticamente no presenta actividad antimicrobiana, pero bajo la influencia de las enzimas de la microflora intestinal es hidrolizado para formar norsulfazola y ácido ftálico, proporcionar efecto antimicrobiano. Con la participación de las enzimas de la mucosa intestinal se hidrolizan reserpina y ácido acetilsalicílico.

Sin embargo, el cuerpo principal, ¿Dónde están la biotransformación de fármacos, Es el hígado. Después de la absorción en el intestino, que caen a través de la vena porta al hígado, donde y someterse a transformaciones químicas.

A través de los medicamentos de la vena hepática y metabolitos del mismo entra en la circulación sistémica. La combinación de estos procesos se denomina "efecto de primer paso", o eliminación presistemna, como resultado de lo cual la cantidad y la eficacia de la sustancia, entrar en el torrente sanguíneo, puede variar.

Se apreciará, que la medicación que peroralnom biodostupnost individualmente para cada paciente y varía para cada fármaco. Sustancias, someterse a transformaciones metabólicas importantes en el primer paso en el hígado, puede no tener efecto farmacológico, tal como lidocaína, nitroglicerina. Además, metabolismo de primer paso puede llevarse a cabo no sólo en el hígado, pero en otras vísceras. Por Ejemplo, clorpromazina más metaboliza en el intestino, que el hígado.

En presistemna para la eliminación de una sustancia a menudo influenciado por otras drogas. Por Ejemplo, clorpromazina reduce el "efecto de primer paso" de propranolol, como resultado de la concentración de β-bloqueantes en la sangre.

La eliminación de absorción y de primer paso y determinar la biodisponibilidad, en gran parte, la eficacia de los fármacos.

El papel de liderazgo en la biotransformación de fármacos enzimas del retículo endoplásmico de las células del hígado juega, a menudo referido como enzimas microsomales. Hay mas que 300 drogas, capaz de alterar la actividad de enzimas microsomales. Sustancias, incrementar su actividad, Nos dieron el nombre inductores.

Los inductores de enzimas hepáticas son: hipnóticos (barbitúricos, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamato), neurolépticos (clorpromazina, trifluoperazina), anticonvulsivos (fenitoína), anti-inflamatoria (fenilbutazona), ciertos antibióticos (rifampicina), Diurético (espironolactona) y etc.

Los inductores de activos de sistemas de enzimas hepáticas también se consideran suplementos dietéticos, Pequeñas cantidades de alcohol, café, insecticidas clorados (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Pequeñas dosis de ciertos medicamentos, tales como el fenobarbital, fenilbutazona, nitratos, puede estimular su propio metabolismo (autoindukciâ).

El nombramiento conjunto de dos fármacos, uno de los cuales induce las enzimas hepáticas, y el segundo se metaboliza en el hígado, dosis de este último se debe aumentar, y la abolición del inductor - menor. Un ejemplo clásico de este tipo de cooperación - una combinación de anticoagulantes indirectos, y el fenobarbital. Estudios especiales han demostrado, que en 14% de los casos la causa de la hemorragia en el tratamiento de anticoagulantes es la abolición de las drogas, la inducción de enzimas microsomales hepáticas.

Muy gran actividad inductora de enzimas hepáticas microsomales tiene antibiótico rifampicina, un poco menos - fenitoína y meprobamato.

No se recomienda el Fenobarbital y otros inductores de enzimas hepáticas para su uso en combinación con paracetamol y otros fármacos, productos de biotransformación son compuestos de partida tóxicos. A veces, inductores de enzimas hepáticas utilizados para acelerar la biotransformación de compuestos (metabolitos), ajeno al cuerpo. Tak fenobarbital, que promueve la formación de glucurónidos, Se puede utilizar para el tratamiento de la ictericia, deteriora la conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico.

La inducción de enzimas microsomales menudo tienes que estar considerada como indeseable, como la aceleración de biotransformación de fármacos conduce a compuestos inactivos o menos activos y reducir los efectos terapéuticos. Por Ejemplo, La rifampicina puede reducir la eficacia del tratamiento con glucocorticosteroides, lo que conduce a dosis más altas de preparación hormonal.

Mucho menos frecuencia como resultado de la biotransformación del fármaco se forman más de los compuestos activos, En particular, en el tratamiento de la furazolidona por 4-5 día en el cuerpo acumula dvuoksietilgidrazin, que bloquea la monoamino oxidasa (MAO) y aldehído deshidrogenasa, cataliza la oxidación de aldehídos a ácidos. Por lo tanto, los pacientes, tomando furazolidona, no beba alcohol, ya que la concentración de acetaldehído en sangre, formado a partir de alcohol etílico, puede alcanzar un nivel, en el que hay un efecto tóxico pronunciado de este metabolito (síndrome de acetaldehído).

Los medicamentos, reduce o bloquea la actividad de las enzimas hepáticas, Hemos recibido el nombre de inhibidores.

Para los medicamentos, inhibe la actividad de las enzimas hepáticas, incluir analgésicos narcóticos, ciertos antibióticos (actinomicina), antidepresivos, cimetidina, etc.. Como resultado de la combinación de fármacos, uno de los cuales inhiben las enzimas hepáticas, Se ralentiza la velocidad del metabolismo de la otra sustancia de fármaco, aumenta su concentración en la sangre y el riesgo de efectos secundarios. Así, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov dependiente de la dosis cimetidina inhibe la actividad de las enzimas del hígado y ralentiza el metabolismo de los anticoagulantes indirectos, lo que aumenta la probabilidad de sangrado, y β-bloqueantes, que conducen a la bradicardia y la hipotensión. Tal vez la inhibición del metabolismo de los anticoagulantes indirectos quinidina. El desarrollo de la cooperación con tales efectos secundarios pueden ser graves curso. El cloranfenicol inhibe el intercambio de tolbutamida, difenilhidantoína y neodikumarina (bïskwmacetata etílico). Se describe el desarrollo de coma hipoglucémico en terapia de combinación con cloranfenicol y tolbutamida. Conocido casos fatales mientras se nombra a los pacientes azatioprina o mercaptopurina y alopurinol, la inhibición de la xantina oxidasa y ralentiza el metabolismo de los fármacos inmunosupresores.

La capacidad de algunos agentes de violar el metabolismo de otras veces utilizan deliberadamente en la práctica médica. Por Ejemplo, Disulfiram se utiliza en el tratamiento del alcoholismo. Esta droga bloquea el metabolismo de etanol en acetaldehído paso, la acumulación de que causa malestar. Del mismo modo, también hay agentes antidiabéticos metronidazol y del grupo de las sulfonilureas.

Una especie de bloqueo de la actividad de la enzima se utiliza en casos de intoxicación con alcohol metílico, La toxicidad se determinó el formaldehído formado en el cuerpo bajo la influencia de la enzima alcohol deshidrogenasa. También cataliza la conversión de etanol a acetaldehído, y la afinidad de la enzima para el alcohol etílico por encima, de metilo. Por lo tanto, si usted está entre los dos el alcohol, la enzima cataliza la biotransformación principalmente etanol, y formaldehído, tener significativamente mayor toxicidad, chyem uksusnyi aldehídos, formado en menos. Así, El alcohol etílico puede ser utilizado como un antídoto (Los antídotos) En caso de envenenamiento con alcohol metílico.

El etanol altera biotransformación de muchas sustancias medicinales. Una sola aplicación de sus bloques de inactivación de diferentes fármacos y puede potenciar su acción. En la etapa inicial de la actividad de las enzimas microsomales alcoholismo hígado puede aumentar, que conduce a un debilitamiento de la acción de los fármacos debido a la aceleración de la biotransformación. Opuesto, en las etapas posteriores del alcoholismo, cuando muchos de hígado violados, debería ser considerado, que la acción de los fármacos, biotransformación se encuentran en el hígado se rompe, puede empeorar significativamente.

Las interacciones medicamentosas a nivel del metabolismo se pueden realizar a través del cambio en el flujo sanguíneo hepático. Conocido, que los factores que limitan el metabolismo de los fármacos con un efecto pronunciado eliminación primaria (propranolol, verapamil, y similares.) - Es la cantidad de flujo sanguíneo hepático y en menor medida de la actividad de los hepatocitos. En este sentido, alguna droga, reducir un flujo sanguíneo hepático regional, la reducción de la tasa metabólica de los grupos de fármacos y aumentar su contenido en el plasma sanguíneo.