Sorafenib

Cuando ATH: L01XE05

Acciones farmacológicas

Farmakodinamika
Sorafenib es un inhibidor multi-cinasa. Reduce el proliferatiou opuholvyh las células in vitro. Viendo, sorafenib abruma a muchos quinasas intracelulares (c-CRAF, Agradable agradable мутантную и) y quinasa, situado en la superficie celular (KIT, FLT- 3, DERECHO, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 y PDGFR- ß). Se cree, que algunas de estas quinasas implicadas en los sistemas de señalización celular tumorales, en la angiogénesis y apoptosis. Sorafenib inhibe el crecimiento tumoral en el carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales en los seres humanos.

Farmacocinética
Después de recibir sorafenib comprimidos, su biodisponibilidad relativa promedio de 38-49%. La vida media de sorafenib es de aproximadamente 25-48 horas. Está recibiendo dosis de sorafenib repite para 7 días dio lugar a la -7 2.5 x de aumento en la acumulación en comparación con tomar una sola dosis.

Concentración de equilibrio de sorafenib en plasma en 7 día, es el cociente de la concentración máxima y mínima de menos de 2.

Absorción y distribución

Concentraciones máximas (DE_máximo) sorafenib en plasma se obtiene después de aproximadamente. 3 horas después de la ingestión. Cuando se toma con la grasa de alimentos con sorafenib biodisponibilidad moderada se aproxima a la biodisponibilidad en el ayuno. Cuando se toma con una comida alta en grasas redujo la biodisponibilidad aproximadamente 29 % contra las drogas en ayunas. Cuando se nombra dosis orales, superior 400 mg 2 una vez al dia, medio con_máximo y área bajo la curva "tiempo de concentración" (ABC) no aumenta proporcionalmente a la.

Proteínas Contacto – 99.5 %.

Metabolismo y excreción

El metabolismo de sorafenib hizo, principalmente, en el hígado por oxidación, CYP3A4 опосредованного изоферментом, y por glyukuronirovaniya, UGT1A9 опосредованного. Conjugados de sorafenib pueden dividirse en el tracto digestivo debido a la actividad bacteriana glucuronidasa, que permite reabsorbirovat′sâ nekon″ûgirovannomu medios medicinales. El uso simultáneo de neomicina afecta este proceso, reducción de la biodisponibilidad promedio de sorafenib a 54 %.

Al alcanzar el equilibrio en las cuentas Sorafenib aproximadamente 70-85 %. Identificado 8 metabolitos de sorafenib, 5 Se encuentran en el plasma. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma – N-óxido de piridina, tiene actividad in vitro, similar a la actividad de sorafenib, y aproximadamente el 9-16%.

Una vez dentro de la dosis de 100 mg de sorafenib en la solución de la forma de 14 día que se muestra 96% de la dosis administrada, 77% excretada en las heces, 19% – la orina en forma de glucurónidos. Sorafenib Sin cambios, en una cantidad 51% de la dosis administrada, determinado en las heces.

Farmacocinética en poblaciones especiales

El análisis de los datos demográficos indican, que la corrección de la dosis depende de la edad o el sexo no se requiere.

Niños
Los datos sobre la farmacocinética de la droga en los niños desaparecidos.

Fallo renal
Farmakokinetiku sorafenib estudiada después de tomar una sola dosis 400 mg en pacientes con función renal normal y con luz (aclaramiento de creatinina (CC) 50-80 ml / min.), srednetâželym (KK desde 30 a < 50 ml / min.) y pesados (CC < 30 ml / min.) la disminución en la función renal, no requiere diálisis. No se detecta la influencia de la reducción de la función renal en farmakokinetiku sorafenib. Para los pacientes con luz, srednetâželym o pesado declive en la función renal, no requieren hemodiálisis, necesario reducir la dosis no existe.

Insuficiencia hepática
Aparece Sorafenib, principalmente, hígado. Los pacientes con insuficiencia renal leve (Clasificación clase A de Child-Pugh) o moderadamente (Clasificación de la Clase B de Child-Pugh) insuficiencia hepática, Los parámetros farmacocinéticos fueron los mismos sorafenib, como en pacientes con función hepática normal. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de la clase C de Child-Pugh) La farmacocinética de sorafenib no se ha estudiado.

Testimonio

• Carcinoma de células renales metastásico.
• El carcinoma hepatocelular.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a sorafenibu o a cualquier otro componente de la droga.
• Embarazo y lactancia.
• Infancia (eficacia y seguridad no se han establecido).

Cuidadosamente:

• Enfermedades de la piel cuando,
• con hipertensión,
• cuando el aumento de hemorragia o antecedentes de hemorragia,
• angina inestable,
• infarto de miocardio,
• Cuando la terapia con irinotecan y junto con docetaxel.

Dosificación y Administración

La dosis diaria recomendada de sorafenib 800 mg (4 para tabletas 200 mg). Se prescribe dosis diaria en dos pasos (2 tabletas 2 una vez al dia), o entre las comidas, o junto con comida, que contiene baja o moderada cantidad de grasa. Las tabletas tragadas, con un vaso de agua. El tratamiento se continuó hasta, Mientras la eficacia clínica de la droga, o hasta que su efecto tóxico inaceptable. Desarrollo de las posibles reacciones adversas a los medicamentos puede requerir la interrupción temporal y / o reducción de la dosis de sorafenib. Si es necesario, la dosis de sorafenib puede reducirse a 400 mg 1 una vez al dia.

Recomendaciones para reducir la dosis de sorafenib en el desarrollo de toxicidad cutánea:

Grupos distintos de pacientes

Niños

La seguridad y eficacia de destino sorafenib en niños no ha sido establecida.
Ajuste de la dosis, Dependiendo de la edad del paciente (mayor 65 años), sexo o cuerpo peso, no requerido.

Función hepática reducida

Pacientes con función hepática disminuida y clases y ajuste de dosis de clasificación de Child-Pugh no es necesario. Tratamiento de pacientes sorafenibom con clase de disminución de la función hepática con la clasificación de Child-Pugh no es conocido.

Función renal reducida

Pacientes con luz, riñón humano medio y pesado (hemodiálisis) no requiere una dosis menor de sorafenib. El uso de sorafenib en el tratamiento de pacientes, hemodiálisis, no conocida. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal deben ser monitoreados equilibrio hidroelectrolítico.

Efecto colateral

Los siguientes eventos adversos, marcado en la aplicación Neksavara, incidencia distribuido de acuerdo con la siguiente gradación: A Menudo (?1/10), a menudo (de >= 1/100 a <1/10) con poca frecuencia (de >= 1/1000 a <1/100).

Desde el sistema hematopoyético: muy a menudo-linfopenia; a menudo leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Sistema cardiovascular: muy a menudo sangrado (incluyendo sangrado gastro-kišečnogotrakta, respiratorio y hemorragia cerebral), alta presion sanguinea; insuficiencia cardiaca congestiva con frecuencia, "mareas" de sangre a una persona, Kriz infrecuentemente hipertónica, isquemia miocárdica y / o infarto de miocardio.

El sistema respiratorio: a menudo ronquera; con poca frecuencia-CSF, fenómeno, similares a la enfermedad pulmonar intersticial′nymi (neumonitis, Neumonitis de la radiación, El síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial, signes definidos de pneumonit, neumonía).

Piel y apéndices de la piel: muy a menudo-sarpullido, alopecia, eritrodizesteziya palmar-plantar, эritema, picazón; a menudo, exfoliativei Dermatitis, acné, xerosis, descamación de la piel; con poca frecuencia-Foliculitis, eczema, eritema multiforme, cáncer de piel / ploskokletočnaâ queratoacantomas, Síndrome de Stevens-Johnson.

En la parte del sistema digestivo: muy frecuentemente-diarrea, náusea, vómitos, dolor de estómago; a menudo estomatitis, sequedad de la mucosa oral, glossodiniya, dispepsia, disfagia, anorexia, estreñimiento; reflujo gastroesofágico con frecuencia, gastritis, pancreatitis, CPMSR del tracto gastrointestinal, aumento de los niveles de bilirrubina (incluyendo ictericia), colecistitis, kholangit.

Desde el sistema nervioso: neuropatía sensorial periférica a menudo; síndrome de encefalopatía reversible.

Desordenes mentales: a menudo, depresión.

Sistema auditivo: a menudo, tinnitus

En la parte del sistema músculo-esquelético: a menudo artralgia, mialgia.

Por parte del Sistema urogenital: insuficiencia renal con frecuencia el.

Función reproductiva: disfunción eréctil a menudo; con poca frecuencia ginecomastia.

Por parte del sistema endocrino: con poca frecuencia hipotiroidismo, hipertiroidismo.

En la parte del sistema inmune: raramente reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria).

Violaciónes de los parámetros de laboratorio: muy a menudo-hipofosfatemia, aumento en el nivel de lipasa y amilasa;
a menudo, tranzithornoe transaminaz mayor (ES, ORO);
deshidratación con frecuencia, giponatriemiya, tranzithornoe el nivel de fosfatasa alcalina, desviación de normal los valores relaciones normalizadas internacionales (INR) y protrombina.

Otro: muy a menudo de fatiga, dolor de distinta localización (incluyendo el dolor en la cavidad bucal, dolor abdominal, dolor en la hinchazón, dolor de cabeza, dolor en las extremidades); a menudo la fatiga, síntomas similares a la gripe, fiebre, pérdida de peso; con poca frecuencia – la adhesión de infecciones secundarias.

Además, durante los ensayos clínicos Neksavara divulgado raramente después de eventos adversos médicamente significativos: tranzitornaya ataque ishemicheskaya, arritmia, tromboembolismo. Para estos indeseables fenómenos no ha sido confirmado el nexo causal con el uso de Neksavara.

Un estudio controlado aleatorio, diseñados para comparar la seguridad y efectividad de carboplatina y paclitaxel en combinación con o sin sorafenibom en pacientes con cáncer de pulmón no (NSCLC) etapa IIIB-IV, no han recibido previamente quimioterapia, Se detuvo en el Consejo de los datos independiente Comité de seguimiento, que el estudio no cumplió con su objetivo primario – aumentar la supervivencia global. Eventos adversos, marcado con el estudio, generalmente consistente con el perfil de seguridad conocido de sorafenib, carboplatina y paclitaxel. Pero, en el grupo de pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas, tratados con carboplatino y paclitaxel en combinación con sorafenibom, se caracterizó por una mayor mortalidad comparados con los pacientes, recibir sólo carboplatino y paclitaxel (cociente de riesgos 1.81, 95 %; intervalo de confianza 1.19-2.74). Determinación de las causas de este fenómeno han sido identificados.

Sobredosis

En caso de sobredosis puede aumentar los eventos adversos mencionados, especialmente reacciones diarrea y piel. El tratamiento de los síntomas. K sorafenibu Antídoto no conoce.

Interacciones Con La Drogas

Inductores CYP3A4: Preparativos, CYP3A4 индуцирующие активность (por ejemplo,, rifampicina, fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, dexametasona y preparatы, que contiene extracto de la hierba hierba de San Juan) puede aumentar el metabolismo de sorafenib y, así, reducir su concentración en el organismo.

Inhibidores de CYP3A4: Interacción farmacocinética clínica de sorafenib con inhibidores de la zitohroma CYP3A4 es poco probable.

Sustratos de CYP2C9: Recepción simultánea de sorafenib y warfarina no ha conducido a un cambio en el tiempo de protrombina media y relaciones normalizadas internacionales (INR) en comparación con el placebo. Sin embargo, se recomienda regular determinación de INR en los pacientes, recepción mezclada la terapia con warfarina y sorafenibom.

Isoenzimas específicas de sustratos del grupo citocromo P450: El sorafenib ni inhibe la, Tampoco induce la isoenzima del grupo de citocromo P450.

Combinación con otras drogas protivoopujolevami: sorafenib no afecta a la farmakokinetiku gevetabina y oxaliplatino. El nombramiento simultáneo de sorafenib y doxorrubicina conduce a aumentar la concentración plasmática máxima (CIG) doxorrubicina en 21%. Cuando la administración concomitante de sorafenib e irinotecán, el metabolito activo SN-38 se metaboliza más participación UGT1A1, un Comité permanente entre Organismos SN-38 67-120% y un aumento en el IPC en irinotekana 26-42 %. La importancia clínica de estas observaciones no se sabe. Docetaksela de aplicación simultánea (por 75 o 100 mg / m² Una vez en cada 21 día) y sorafenib (200 o 400 mg 2 veces al día con 2 por 19 día durante el ciclo de 21 días) con 3 intervalos de días antes y después de la cita de docetaksela acompañada de un aumento en AUC y C_Max docetaksela, respectivamente, en 36-80 % y 16-32 %. Junto con el nombramiento de sorafenib y docetaksela tenga cuidado.

Neomicina

El uso simultáneo de neomicina, droga antibacteriana no sistémico, utilizado para la erradicación de la flora gastro-intestinal, efecto sobre la circulación de enterogepaticescuu de sorafenib, la disminución resultante en la exposición de sorafenib. En voluntarios sanos, recibido durante el 5 días de neomicina, la biodisponibilidad promedio de sorafenib disminuyó a 54%. No se conoce la significación clínica de estos datos. Estudia la influencia de otros antibióticos, sino que, Lo más probable, depende de la capacidad de reducir la actividad de la glucuronidasa.

Precauciones

Sorafenibom el tratamiento debe ser bajo la supervisión de un especialista con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

Durante el tratamiento con sorafenib debe monitorear periódicamente el desempeño de la sangre periférica (incluyendo recuento diferencial y de plaquetas en la sangre).

Las reacciones adversas más comunes mientras tomando sorafenib fueron reacciones en la piel de las extremidades (Èritrodizèsteziâ Palmar-Plantar) y erupciones. En la mayoría de los casos han sido 1 y 2 gravedad y manifiesta, principalmente, durante las primeras seis semanas de tratamiento sorafenibom. Para el tratamiento de la toxicidad dérmica, agentes locales se pueden utilizar con efecto sintomático. Si desea detener temporalmente el tratamiento y / o cambiar la dosis de sorafenib o, en los casos graves o recurrentes de reacciones cutáneas, sorafenib terapia cancelar.

Pacientes, tratados con sorafenib, Se registró aumento en la incidencia de la hipertensión. La hipertensión generalmente llevaba ligera o moderada, Observé al comienzo del tratamiento y tratable con fármacos antihipertensivos estándar. Durante el tratamiento sorafenibom debe medir la presión arterial regularmente y ajustar su tratamiento antihipertensivo mayor. En los casos de hipertensión grave o persistente, o la aparición de crisis hipertensiva, a pesar de tener un tratamiento antihipertensivo adecuado, deberían considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con sorafenib.

Sorafenib puede aumentar su riesgo de sangrado. El sangrado abundante son poco frecuentes. Si usted experimenta cualquier sangrado, que requiere intervención médica, anima a considerar el suspender el tratamiento con sorafenib.

La designación conjunta de warfarina y sorafenib en algunos pacientes hay fueron raros episodios de sangrado o mayor relación normalizada internacional (INR). El nombramiento conjunto de sorafenib y warfarina necesita determinación periódica del tiempo de protrombina, INR, Los signos clínicos de sangrado.

En el caso de intervenciones quirúrgicas recomendado la suspensión del tratamiento con sorafenib posición precaución. Las observaciones clínicas, relativa a la reintroducción de sorafenib después de la cirugía, muy pocos. Por lo tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con sorafenib después de la cirugía debe basarse en la evaluación clínica de la adecuación de la cicatrización de heridas.

En el caso de la isquemia y / o infarto de miocardio debe ser temporal o permanentemente interrumpir el tratamiento con sorafenib. CPMSR del tracto gastrointestinal ocurre infrecuentemente y se describen menos de 1% pacientes, sorafenib. En algunos casos, estos eventos se asocian con tumores en la cavidad peritoneal. En el caso de perforación gastrointestinal
sorafenibom de tratamiento de las vías debe ser abolida.

No hay datos sobre el tratamiento de sorafenib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de la clase C de Child-Pugh). Puesto que el sorafenib aparece, principalmente, hígado, en pacientes con disfunción hepática grave, puede aumentar la droga.

Tenga cuidado con nombrar a sorafenib con las drogas, que se metaboliza/excreta predominante participación de UGT1A1 (por ejemplo,, El irinotecan).

Docetaksela de aplicación simultánea (75 o 100 mg/m2) y sorafenib (200 o 400 mg 2 una vez al dia) con intervalos de 3 días antes y después de la cita de docetaksela acompañado por un aumento en AUC docetaksela para 36-80%. Junto con el nombramiento de sorafenib y docetaksela tenga cuidado.

El uso simultáneo de la neomicina puede conducir a una reducción en la biodisponibilidad de sorafenib.

Embarazo, lactancia, la influencia sobre la fertilidad.

Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento sorafenibom. Mujeres con capacidad reproductiva conservada para informar sobre los posibles peligros de sorafenib para el feto, que incluye teratogenicidad, desafíos para la supervivencia del feto y embriotoxicidad. Durante y por lo menos 2 semanas después del tratamiento con sorafenib deben usar métodos anticonceptivos confiables.

Desconocido, Si se destina a leche mujer sorafenib. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y el efecto de sorafenib en niños no se han estudiado, las mujeres deben abandonar la lactancia materna durante el tratamiento con sorafenib.

Estudio de sorafenib en mujeres embarazadas no se han realizado. Estudios en animales muestran toxicidad reproductiva de sorafenib, incluyendo la capacidad de una sustancia para causar malformaciones. En experimentos con ratas mostraron, que sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta. Esperado, sorafenib que inhibe la angiogénesis en el feto. ¿Los animales tienen una selección de sorafenib leche y / o sus metabolitos.