Rituximab

Cuando ATH:
L01XC02

Rituximab – Característica

Es un sintética (Ingeniería genética) anticuerpos monoclonales quiméricos son ratón / humano, que tiene especificidad para el antígeno CD20, detectable en la superficie de linfocitos B normales y malignos. La estructura pertenece al rituximab inmunoglobulina G₁ (IgG₁ kappa), sus fragmentos de moléculas contienen ratón variable de cadenas ligeras y pesadas, y el segmento de constante humana. Rituximab se compone de 2 cadenas pesadas de 451 amino y 2 cadenas ligeras de 213 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 145 kd. Rituximab afinidad para el antígeno CD20 prymerno 8 nM. Anticuerpos anti-CD20 quiméricos producidos estar en un medio de cultivo por células de mamífero (el cultivo de células de hámster chino), en el que ha sido introducido por ingeniería genética, el gen quimérico resultante.

Rituximab – Acciones farmacológicas

Antitumoral.

Rituximab – Solicitud

Linfoma de células B no Hodgkin (recurrente o himioustoychivye, de bajo grado o folicular) adulto.

Rituximab – Contraindicaciones

Rituximab – Se aplican restricciones

Alta carga tumoral (bolsillos tamaño que 10 cm), opwxolevaya infiltración legkïx, insuficiencia pulmonar en la historia, enfermedades cardiovasculares (angina, arritmia), neutropenia (Menos 1500 células /), trombocitopenia (Menos 75000 células /), infancia (la seguridad y la eficacia en niños no han sido establecidas).

Rituximab – Embarazo y lactancia

Puede administrarse a mujeres embarazadas sólo si, si los beneficios del tratamiento superan el riesgo potencial para el feto. No ha habido ningún estudio a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico, mutagenicidad, el impacto sobre la fertilidad, No izuchalosy acción toksicheskoe de rituximab reproduktivnuyu sistēmu Animales. Ya sea rituximab tener un efecto perjudicial sobre el feto en el nombramiento de mujeres embarazadas y si influye la fertilidad, desconocido. Conocido, Inmunoglobulinas IgG Clase que pasan a través de la barrera placentaria, por lo tanto, rituximab puede causar el agotamiento de la piscina de células B en el feto. Durante y para 12 meses después del tratamiento con rituximab a las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Categoría acciones resultan en FDA - C. (El estudio de la reproducción en animales han revelado efectos adversos en el feto, y los estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han celebrado, Sin embargo, los beneficios potenciales, asociados con las drogas en embarazada, pueden justificar su uso, a pesar de la posible riesgo.)

Desconocido, Ya sea rituximab se asigna con leche materna en las mujeres. Sin embargo, puesto que la, que las inmunoglobulinas tipo IgG, que circula en la sangre de la madre, entrar en la leche materna, Rituximab no debe administrarse a madres lactantes.

Rituximab – Efectos secundarios

Reacciones a la infusión fatales. Ha habido informes de muertes durante 24 horas después de la infusión de rituximab. Estos casos mortales fueron el resultado de un complejo de reacciones a la infusión, incluyendo la hipoxia, infiltración pulmonar, El síndrome de dificultad respiratoria aguda, infarto de miocardio, La fibrilación ventricular o shock cardiogénico. Sobre 80% reacciones a la infusión fatales ocurrieron durante la primera infusión (cm. "Las reacciones a la perfusión"y" Precauciones ").

El síndrome de lisis tumoral. Insuficiencia renal aguda Reportado, que desarrolló el tratamiento con rituximab y requerir diálisis, hay casos fatales (cm. "Las complicaciones de riñón"y" Precauciones ").

Rituximab provoca rápida lisis de las células benignas y malignas CD20-positivo B. Síntomas descritos, característica del síndrome de lisis tumoral (fallo renal agudo, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia, giperfosfatazemiя), de 12 a 24 h después de la primera infusión de rituximab.

Las complicaciones de riñón. A veces acompañada de la introducción de la toxicidad renal grave rituximab, incluyendo insuficiencia renal aguda con necesidad de diálisis, y en algunos casos implicado en la muerte. La incidencia de toxicidad renal fue mayor en los pacientes con un alto número de linfocitos circulantes malignos y alta carga tumoral (cm. El síndrome de lisis tumoral), y en pacientes, que en los ensayos clínicos se administran conjuntamente cisplatino. No se recomienda la combinación de cisplatino con rituximab. En el caso de una combinación de este tipo se requiere extrema precaución y una monitorización cuidadosa de los pacientes para la detección temprana del aumento de la creatinina sérica o oliguria.

Reacción Heavy de la piel y membranas mucosas . Descrito reacción expresada, a veces acompañada de la muerte, en conexión con rituximab (cm. Precauciones). Estas reacciones incluyen pénfigo paraneoplásico (enfermedad rara, que se manifiesta en pacientes con tumores malignos), Síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculobullosa, necrólisis epidérmica tóxica. Inicio manifestaciones de estas reacciones variaban de casos seleccionados 1 a 13 semanas después de la administración de rituximab. Los pacientes con reacciones cutáneas graves no deben recibir cada vez más lejos de infusión de rituximab (Reintroducción de seguridad de rituximab en este grupo de pacientes evaluados).

La mayoría de las reacciones adversas graves, causado por rituximab, Incluye: reacciones a la infusión, El síndrome de lisis tumoral, respuesta de las membranas mucosas y la piel, reacciones de hipersensibilidad, arritmia cardíaca, stenokardiю, fallo renal. La reacciones a la infusión y linfopenia más común.

Rituksimabom monoterapia

En la mesa 1 datos presentados sobre los efectos adversos, se observaron en los pacientes, rituximab como monoterapia (N = 356), durante el estudio comparativo no aleatorizado. La mayoría de los pacientes que recibieron rituximab en una dosis 375 mg / m² 1 una vez a la semana para 4 semanas. Entre estos pacientes 39 eran tumores grandes (el valor de ≥10 cm) y 60 pacientes, que recibió más de 1 el curso de la terapia con rituximab. Los efectos secundarios son más pronunciados en la columna se combinan como "3 y 4 степень Criterios тяжести »в соответствии с Instituto Nacional del Cáncer de toxicidad común.

Los datos sobre los efectos secundarios, obtenido en ensayos clínicos, Ellos no se pueden utilizar directamente para la comparación con los resultados de otros ensayos clínicos (tk. Diversos estudios llevados a cabo con un conjunto diferente de condiciones), así como para predecir la ocurrencia de efectos secundarios en la práctica médica habitual, porque el estado del paciente y otros factores pueden diferir de aquellos, que prevaleció en los ensayos clínicos. Sin embargo, la información sobre los efectos secundarios, observado en los ensayos clínicos, puede dar una idea de la contribución relativa de la sustancia y otros factores en el desarrollo de efectos adversos con drogas en la población.

La siguiente tabla muestra los efectos adversos, observado en los ensayos clínicos que no menos de 5% pacientes durante el período 12 meses después de la terapia con rituximab.

Efectos secundarios, observado en los ensayos clínicos con rituximab

Factores de riesgo, tener una relación con una mayor frecuencia de eventos adversos. Introducción 8 dosis de rituximab 1 una vez a la semana resultó en un aumento en la frecuencia de reacciones adversas 3 y 4 la gravedad de 70% (en comparación con 57% cuando se administra 4 dosis). La frecuencia de las reacciones adversas 3 y 4 severidad fue similar en pacientes, re-tratados con rituximab, en comparación con el tratamiento inicial (58 y 57% respectivamente).

Los pacientes con una alta carga tumoral c (tamaños de los centros individuales de ≥10 cm de diámetro) (N = 39) en comparación con pacientes con lesiones de tamaño <10 cm (N = 195) ha aumentado la frecuencia de estas reacciones adversas clínicamente significativa de - dolor abdominal, anemia, disnea, gipotenziya, neutropenia.

Las reacciones a la perfusión (cm. además Reacciones a la infusión fatales y "Precauciones"). La mayoría de los pacientes durante la primera infusión, síndrome de infusión está marcada por gravedad leve a moderada, que consiste en la aparición de fiebre y escalofríos / temblores. Otros signos observados con frecuencia son náuseas infusión, picazón, angioedema, astenia, gipotenziya, dolor de cabeza, broncoespasmo, irritación de la garganta, rinitis, urticaria, erupción, vómitos, mialgia, mareo, hipertensión. Generalmente, estas reacciones ocurren dentro de 30-120 minutos después del inicio de la primera infusión y desaparecen después de la administración lenta o interrumpida de las actividades de drogas y mantener (incluido. / En una solución salina, difengidramina y paracetamol). Al analizar el rituximab datos 356 pacientes, Obtén semanal 1 infusión durante 4 (N = 319) o 8 (N = 37) semanas, la frecuencia de estas reacciones fue más alta durante la primera infusión y era 77%, y en cada infusión subsecuente disminución que: a 30% (4-Infusión de enero) y 14% (8-Infusión de enero).

Las complicaciones infecciosas . Rituximab agota piscina de células B en el 70-80% de los pacientes y una reducción en los niveles de inmunoglobulinas séricas en un pequeño número de pacientes; linfopenia, con una mediana de duración 14 día (intervalo de 1 a 588 día). La tasa de infección fue 31%: 19% - Las infecciones bacterianas, 10% - Viral, 1% - Hongos, 6% - Desconocido etiología (Estos porcentajes no suman, tk. en un solo paciente se pueden grabar más de un tipo de infección). Los casos graves (3-º y 4 º grados de severidad), incluyendo sepsis, ocurrido en 2% pacientes.

Eventos adversos hematológicos. En los ensayos clínicos en pacientes, rituximab, en 48% Para el desarrollo de la citopenia, incluido. linfopenia (40%), neutropenia (6%), leucopenia (4%), anemia (3%), trombocitopenia (2%). La mediana de duración fue la linfopenia 14 día (intervalo de 1 a 588 día), neutropenia - 13 día (intervalo de 2 a 116 día). Cuando se describe rituximab 1 caso de anemia aplásica transitoria (aplasia tolyko эritrotsitarnogo rostka) y 2 casos de anemia hemolítica.

Además, un número limitado de informes postcomercialización de pancitopenia prolongada, hipoplasia de la médula ósea y finales de la neutropenia (se define como ocurriendo más tarde 40 días después de la última inyección, rituximab) en pacientes con neoplasias hematológicas.

Eventos adversos cardiovasculares. Reacciones cardiovasculares tercero y cuarto grados de severidad incluyen hipotensión. Descrito raras, casos mortales de insuficiencia cardíaca con el desarrollo de síntomas semanas después del inicio del tratamiento con rituximab.

La infusión debe interrumpirse en caso de una grave, arritmias potencialmente mortales. Pacientes, que desarrollan la arritmia sintomática, monitorización cardíaca se debe realizar durante y después de la siguiente infusión de rituximab. Los pacientes con trastornos cardíacos previos, incluyendo arritmias y angina de pecho, Esto puede ser una manifestación de los síntomas durante la terapia con rituximab, por lo tanto, deben ser controlados durante todo el periodo de perfusión e inmediatamente después.

Síntomas pulmonares. En los ensayos clínicos, se observaron acontecimientos adversos pulmonares en 135 pacientes (38%). Los efectos secundarios más comunes incluyen el sistema respiratorio: aumento de la tos, rinitis, broncoespasmo, disnea, sinusitis. Como en los ensayos clínicos, y en la post-comercialización observaciones han habían limitado el número de mensajes en las bronquiolitis obliterante, ¿hay una manera de 6 meses después de la infusión de rituximab, y un número limitado de informes de neumonitis (incluyendo neumonitis intersticial), presencia de hasta 3 meses después de la infusión de rituximab (algunas de estas complicaciones pulmonares fueron mortales). Seguridad reanudación o continuación de rituximab en pacientes con neumonitis o bronquiolitis obliterante es desconocida.

La reactivación de la hepatitis B. Se informó reactivación del virus de la hepatitis B para el desarrollo de hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y la muerte en unos pocos pacientes con neoplasias hematológicas, tratados con rituximab. La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia. La mediana de tiempo hasta diagnostsirovaniya hepatitis fue aproximadamente 4 Meses después del inicio de las inyecciones y aproximadamente rituximab 1 meses después de la última dosis.

Los pacientes con alto riesgo de infección por hepatitis B deben ser evaluados antes del tratamiento con rituximab para la detección del virus. Los portadores de la hepatitis B deben ser cuidadosamente examinados para detectar signos de infección activa y los síntomas de la hepatitis durante la terapia con rituximab, y unos meses después de su. En el caso de un paciente de rituximab hepatitis y cualquier quimioterapia concomitante debe ser derogado y el tratamiento adecuado, La terapia antiviral inicial incluido. Datos insuficientes, demostrar la seguridad de la reanudación de los pacientes rituximab, quien desarrolló la hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B.

Reacciones inmunes no deseadas / autoinmunes. Tales reacciones se han reportado, como uveítis, neuritis óptica en pacientes con vasculitis sistémica, derrame pleural en los pacientes con síndrome de lupus, enfermedad del suero con la artritis poliarticular y vasculitis con erupción.

Menos efectos secundarios comunes observados. En los ensayos clínicos, menos 5% y mas 1% pacientes observados tuvieron los siguientes efectos secundarios (una relación causal con rituximab no está instalado) - Ažitaciâ, anorexia, artritis, conjuntivitis, depresión, dispepsia, Edén, giperkineziya, hipertensión, gipesteziya, gipoglikemiâ, dolor en el sitio de inyección, insomnio, violación de lagrimeo, malestar, irritabilidad, neuritis, neuropatía, parestesia, somnolencia, vértigo, bajo peso.

Rituximab – Cooperación

Cuando se administra con otros anticuerpos monoclonales para pacientes con fines de diagnóstico, con anticuerpos contra las proteínas de ratón o anticuerpos antihimernye, pueden desarrollar una reacción reacciones alérgicas o de hipersensibilidad.

En el nombramiento de ciclofosfamida, doxorrubicina, vynkrystynom, se observó el aumento de la frecuencia de aparición de efectos tóxicos - prednisolona. Primer ministro, suprimir la hematopoyesis de la médula ósea, aumentar el riesgo de mielosupresión.

Rituximab – Sobredosis

No se han observado casos de sobredosis en los ensayos clínicos en humanos. Dosis Sin embargo, solo más 500 mg / m² No hemos sido estudiada.

Dosificación y Administración

B /. El concentrado se diluye previamente con una botella de infusión (paquete) estéril, apirógeno 0,9% solución acuosa de cloruro de sodio o 5% solución acuosa de glucosa a una concentración de 1-4 mg / ml; administrado a una dosis de infusión 375 mg / m² superficie corporal 1 una vez a la semana para 4 Sol; la velocidad de infusión inicial durante la primera administración 50 mg / h con un aumento gradual de 50 mg / h cada 30 m (Velocidad máxima 400 mg / h); en los procedimientos posteriores puede comenzar con la velocidad 100 mg / h, y aumentarla para 100 mg / h cada 30 min a max (400 mg / h).

Rituximab – Precauciones

Infusiones sólo son posibles en un hospital bajo la estrecha supervisión de un oncólogo o hematólogo, tiene experiencia de dicho tratamiento, al mismo tiempo, listo para ser todo lo que necesita para la reanimación en su totalidad. Debido al riesgo de hipotensión recomendó la abolición de los antihipertensivos 12 horas antes y durante todo el tiempo de infusión. Debe adherirse estrictamente a la infusión, inaceptable en / o la administración de bolo en bolo.

Para prevenir el desarrollo de la "síndrome de liberación de citoquinas" durante 30-60 minutos antes de cada procedimiento requiere de sedación: analgésico / antipirético (por ejemplo el paracetamol) y antihistamínico (difenhidramina y otros.) medio, y al aumento del riesgo de reacciones alérgicas - corticosteroides. Leve a moderada reacción podría ser eliminado la reducción de la velocidad de, que se puede aumentar de nuevo después de la desaparición de los síntomas. En la mayoría de casos los pacientes con reacciones adversas, no amenazan la vida, tratamiento con rituximab fue capaz de completar.

El síndrome de lisis tumoral. Casos aislados de desenlace fatal se han observado en relación con el desarrollo de este síndrome en pacientes, rituximab poluchavshih. El riesgo de desarrollar el síndrome fue mayor en pacientes con un gran número de linfocitos circulantes malignas (≥25000 células / mm²) o alta carga tumoral. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral es necesario llevar a cabo medidas preventivas (observación cuidadosa, realizar un monitoreo de laboratorio adecuadas, incluido. Monitorización de la función renal y el equilibrio de electrolitos, el desarrollo de síntomas de lisis tumoral rápida - la realización de la terapia de fármaco apropiado, corrección de las alteraciones electrolíticas, diálisis). En un número limitado de casos después de un alivio completo de los síntomas seguido rituximab en combinación con la prevención del síndrome de lisis tumoral rápida.

Se debe tener precaución (la primera introducción - una menor tasa de infusión, observación cuidadosa) en pacientes con bolsillos malignos solo tamaño más 10 cm de diámetro, o el número de células malignas circulantes ≥25000 células / mm³ debido a un aumento de la tasa de reacciones adversas graves. Debido al alto riesgo de los pacientes "síndrome de liberación de citoquinas" con orientación en paradero desconocido en insuficiencia pulmonar y la luz infiltración neoplásica posible nombramiento en observación cuidadosa, y sólo tras el fracaso de otros tratamientos. Con el desarrollo de "síndrome de liberación de citoquinas" perfusión debe interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia sintomática intensiva.

Tenga cuidado con nombrar a los pacientes con neutropenia (Menos 1500 células 1 l) y trombocitopenia (Menos 75000 células 1 l); en el transcurso de un control regular de la célula de sangre periférica.

Inmunización. Seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, especialmente vacunas con virus vivos, después de no se ha evaluado el tratamiento con rituximab. La capacidad de proporcionar respuesta humoral primaria o anamnésica a cualquier vacuna no se ha estudiado bien.