Pemetrexed

Cuando ATH:
L01BA04

Característica.

El agente antitumoral, antimetaʙolit.

ПЕМЕТРЕКСЕД ДИНАТРИЯ ГЕПТАГИДРАТ-ВЕЩЕСТВО DE БЕЛОЕ БЕЛОЕ ИЛИ ПОЧТИ. Peso molecular 597,49.

Farmacológico acción.
Antitumoral.

Solicitud.

El mesotelioma pleural maligno en combinación con fármacos de platino. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (localmente avanzado o metastásico) como terapia 2 líneas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad.

Insuficiencia renal (Cl creatinina <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (nivel de bilirrubina en más de 1,5 veces el LSN), aumento de las transaminasas hepáticas más 3 veces en la ausencia de metástasis hepáticas o más de 5 veces en la presencia de metástasis hepáticas (datos suficientes para evaluar la eficacia y seguridad de), infancia (eficacia y seguridad no se han establecido).

No hay pruebas de pemetrexed en mujeres embarazadas. En el caso de embarazo o durante el embarazo planeado debe notificar a la paciente del riesgo potencial para el feto. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Categoría acciones resultan en FDA - D. (Hay evidencia del riesgo de efectos adversos de los fármacos sobre el feto humano, obtenido en la investigación o en la práctica, Sin embargo, los beneficios potenciales, asociados con las drogas en embarazada, pueden justificar su uso, a pesar de la posible riesgo, si se necesita la droga en situaciones que amenazan la vida o enfermedad grave, cuando los agentes más seguros no deben ser utilizados o son ineficaces.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) o 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) en 0,2 mg / kg (acerca de 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (acerca de 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Desconocido, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Sin embargo, puesto que la, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, amamantado, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Efectos secundarios, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, se presentan en la Tabla 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. La siguiente tabla muestra los efectos adversos, которые встречались по крайней мере у 5% pacientes, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (fallo renal, infección). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Efectos secundarios, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normal 0 21 false false false Reino Unido X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false Reino Unido X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

En la mesa 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 y 4 severidad) pacientes, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Mesa 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, observado en los ensayos clínicos
Normal 0 21 false false false Reino Unido X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false Reino Unido X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Efectos secundarios, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), dolor de pecho (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Los pacientes mayores 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropenia, trombocitopenia. У пациентов мужского пола чаще (24%), que en las mujeres (16%) отмечалась сыпь.

Cooperación.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Resultados de la investigación in vitro espectáculo, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg cada 6 no) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 una vez al dia) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) en pacientes con función renal normal (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 durante 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 días antes, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Sobredosis.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Los síntomas: depresión de la médula ósea (neutropenia, trombocitopenia y anemia), la adhesión de infecciones secundarias, diarrea, mucositis, erupción cutanea.

Tratamiento: sintomático, incluido. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dosificación y Administración.

B / soltar, durante 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoterapia con): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 células / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ introducido 75% de la dosis previa (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 células / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% de la dosis previa (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% de la dosis previa (оба ЛС); diarrea, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% de la dosis previa (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% de la dosis previa (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Precauciones.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, promedio 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, incluido. neutropenia, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 grados.

Los corticosteroides. Pacientes, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. En los ensayos clínicos muestran, что назначение дексаметазона (или аналога) dosis oral 4 mg 2 dos veces al día para 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Insuficiencia renal. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Si aclaramiento de creatinina <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (aclaramiento de creatinina 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (cm. Efectos secundarios). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Dosificación y administración").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.