KALETRA

Material activo: Lopinavir, Ritonavir
Cuando ATH: J05AE
CCF: Viricida, activo contra el VIH
ICD-10 códigos (testimonio): B24
Cuando CSF: 09.01.04.02
Fabricante: ABBOTT LABORATORIES Limitado. (Gran Bretaña)

Forma farmacéutica, composición y envasado

Píldoras, Cine-revestido del color rojo, Oval, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.

Excipientes: коповидон К28, сорбитана лаурат, dióxido de silicio coloidal; 2 слой (fumarato de sodio, dióxido de silicio coloidal).

La composición de la película de revestimiento: краситель Opadry красный (gipromelloza 6 mPa, Dióxido de titanio, macrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, talco, dióxido de silicio coloidal, macrogol 3350, краситель железа оксид (E172), polisorbato 80.

120 Ordenador personal. – botellas de plástico (1) – paquetes de cartón.

Cápsulas de gelatina blanda, Naranja, Oval, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “РК”; contenido de cápsulas – прозрачная жидкость без посторонних частиц.

Excipientes: Ácido oleico, propilenglicol, Macrogoles glicerilgidroksistearat, Agua purificada.

La composición de la cáscara: gelatina, смесь сорбитола и глицерола безводная, Dióxido de titanio, amarillo atardecer colorante, триглицериды среднецепочные, lecitina, de tinta negro, Agua purificada.

90 Ordenador personal. – botellas de plástico (2) – paquetes de cartón.

Solución oral светло-желтого или желтого цвета, claro.

Excipientes: Macrogoles glicerilgidroksistearat, cloruro de sodio, citrato de sodio, sacarina sódica, acesulfamo potásico, El ácido cítrico anhidro, etanol, propilenglicol, levomentol, povidona K-30, glicerol, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2X), aceite de mentol, vainilla sabor, вкусовая добавка синтезированная, Agua purificada.

60 ml – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 PC.) – paquetes de cartón.

Acciones farmacológicas

Комбинированный противовирусный препарат.

Lopinavir – Inhibidor de la proteasa del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH impide la síntesis de proteínas virales, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

resistencia

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (incluido. inhibidores de la proteasa).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, en 4 de 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 copias / ml) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 de 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (El nelfinavir, saquinavir, indinavir), 1 de 4 pacientes – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavir, saquinavir, ritonavir). Todo 4 пациента имели, Al menos, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Pero, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

resistencia cruzada

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, aislado de pacientes, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 copias / ml, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 copias / ml, получавших ранее терапию нелфинавиром, indinavirom, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% Virus) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. En 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 veces, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 tensión – en 27.9 veces.

Mediante 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) y 25% (2/8) pacientes, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) y 25% (2/8) de los pacientes, respectivamente.

Además, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) pacientes, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. EN 13 de 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 y / o 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) pacientes, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, incluido. в положениях 82, 84 y 90.

Pero, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Farmacocinética

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

En la aplicación de la dosis de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 mg 2 veces / día.

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 veces menor que la de ritonavir. Así, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Absorción

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 semanas, C media_máximo составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 h después de la administración.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, una C_min – 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 kcal, 25% grasa) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_máximo лопинавира были на 22% abajo, чем при приеме капсул.

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и C_máximo лопинавира в среднем на 48 y 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использовании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и C_máximo лопинавира составили 80 y 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) AUC y C_máximo лопинавира увеличивались на 97 y 43% (cápsulas) y 130 y 56% (solución) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_máximo значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) en 26.9% y 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_máximo aumenta 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_máximo. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Distribución

При C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% Se une a las proteínas. Лопинавир связывается как с альфа₁-glicoproteína ácida (AAG), y albúmina, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 mg 2 veces / día, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Metabolismo

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. El plasma se encuentra no menos de 13 metabolitos oxidativos lopinavir. Los principales metabolitos, tiene actividad antiviral, es 4-hidroxi- y 4 gidroksimetabolitnye par de isómeros. Después de una dosis única 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 día.

Deducción

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg después 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% y 19.8%. После многократного приема менее, de 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. El aclaramiento de lopinavir ingestión de 5,98 ± 5,75 l / h.

Solicitud 1 tiempo / día

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 mg. Все препараты применяли 1 tiempo / día. En la aplicación de la dosis de lopinavir / ritonavir 800/200 mg 1 раз/сут во время еды в течение 4 C Semanas_máximo лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, una C_min в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у pacientes de edad avanzada Ella no ha sido estudiada.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 mg / m² 2 veces / día y 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут изучали у 53 niños anciano 6 Meses antes 12 años. En la aplicación de la droga en una dosis 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 mg 2 veces / día (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, C_máximo y C_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином (n=12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с fallo renal Ella no ha sido estudiada. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, de легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_máximo лопинавира на 30 y 20%, respectivamente, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 y 99.31% respectivamente). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с insuficiencia hepática grave.

Testimonio

Синдром приобретенного иммунного дефицита (La infección por VIH), en una terapia de combinación:

— у взрослых и детей в возрасте 3 y mayores (tabletas, cápsulas, solución oral);

— у детей в возрасте от 6 Meses (solución oral).

Régimen de dosificación

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, independientemente de la comida: todo tragado, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

En детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 m²) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 mg (2 ficha.) 2 veces / día. En детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 m²) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у niños en edad 6 Meses antes 12 лет с массой тела от 7 a 15 kg es 12/3 mg / kg; pesaje desde 15 a 40 kg La dosis recomendada es de 10/2.5 mg / kg (equivalente 230/57.5 mg / m²). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 kg no debe exceder 400/100 mg (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). El medicamento se prescribe 2 veces / día en las comidas.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

**los niños mayores de 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (m²)

En niños en edad 6 Meses antes 12 años рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 mg / m² 2 veces / día en las comidas. La dosis máxima – 400/100 mg 2 veces / día.

* площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (m²)= la raíz cuadrada de (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 mg / m². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Terapia Soputstvuyushtaya

En Adulto применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, nevirapina, amprenavir, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 mg (2 ficha.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 mg (4 tapas. o 6.5 ml solución oral).

При одновременном применении с эфавирензом, nevirapina, amprenavir, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 tiempo / día.

Если у niños de 6 Meses antes 12 años pesaje desde 7 a 15 kg предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 mg / kg 2 veces / día; pesaje desde 15 a 45 kg рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 veces / día; с массой тела ≥ 45 kg максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 mg / kg 2 veces / día.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

** los niños mayores de 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Efecto colateral

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Más que 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Desde el sistema digestivo: dolor abdominal, diarrea, disfagia, dispepsia, flatulencia, vómitos, náusea.

Desde el sistema nervioso central y periférico: insomnio, dolor de cabeza, depresión, parestesia.

Sistema cardiovascular: hipertensión arterial, trastornos vasculares.

El sistema respiratorio: bronquitis.

Por parte del sistema endocrino: hipogonadismo masculino, amenorrea.

Metabolismo: anorexia, pérdida de peso.

En la parte del sistema músculo-esquelético: mialgia.

En la parte del sistema reproductivo: disminución de la libido.

La piel y la grasa subcutánea: lipodistrofia, erupción cutanea.

Otro: astenia, fiebre, escalofríos.

Efectos secundarios, наблюдавшиеся менее чем у 2% pacientes adultos (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Desde el sistema digestivo: gastritis, gastroenteritis, colitis gemorragicheskiy, estreñimiento, scatacratia, eructos, pancreatitis, periodontitis, sialoadenitis, estomatitis, boca seca, kholangit, colecistitis, esofagitis, enteritis, enterocolitis, estomatitis ulcerosa, hepatitis, gepatomegaliya, жировые отложения в печени, la ternura de hígado, ictericia.

El sistema respiratorio: disnea, aumento de la tos, edema pulmonar, rinitis, sinusitis, faringitis, asma bronquial.

Desde el sistema nervioso central y periférico: mareo, discinesias, carrera, migraña, alteraciones del gusto, нарушения процессов мышления, amnesia, apatía, ataxia, trastornos del sueño, neuropatías, nerviosismo, neuritis periférica, somnolencia, convulsiones, temblor, labilidad emocional, encefalopatía, ažitaciâ, confusión, alarma, síndrome extrapiramidal, La parálisis de Bell, Hipertonía muscular.

Sistema cardiovascular: phlebeurysm, vasculitis, fibrilación auricular, hipotensión ortostática, La trombosis venosa profunda, tromboflebit, infarto de miocardio, palpitaciones; casos aislados – ʙradiaritmija.

A partir de los sentidos: visión borrosa, otitis media, ruido en los oídos.

Por parte del sistema endocrino: gipotireoz, diabetes, Síndrome de Cushing, ginecomastia, aumento de senos.

Desde el sistema urinario: nefrourolitiaz, jade.

En la parte del sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis, dolor de espalda, osteonecrosis, изменения в суставах, debilidad muscular.

Metabolismo: авитаминоз, Acidosis láctica, degidratatsiya, aumento del apetito, прибавка массы тела, obesidad.

Desde el sistema hematopoyético: anemia, leucopenia, linfadenopatía, neutropenia.

En la parte del sistema reproductivo: eyaculación anormal, impotencia.

Reacciones dermatológicas: acné, neoplasias benignas de la piel, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, ulceración de la piel, picazón, Transpiración, exantema maculopapular, seborrea, xerosis, forunculosis, eczema, dermatitis exfoliativa, alopecia, estrías; casos aislados – eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson.

A partir de los parámetros de laboratorio: повышение содержания глюкозы, colesterol total, triglicéridos, bilirrubina, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, ORO, GGT, amilazы, снижение содержания неорганического фосфора.

Otro: reacciones alérgicas, malestar, dolor de pecho, zagrudinne dolor, síntomas similares a la gripe, inflamación de la cara, общие и периферические отеки, infección bacteriana, infecciones virales, quiste.

Профиль побочных явлений у niños en edad 6 Meses antes 12 años был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, disgeusia, vómitos y diarrea.

A partir de los parámetros de laboratorio: увеличение содержания общего билирубина, ES, ORO, colesterol total, amilazы, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Desde el sistema hematopoyético: trombocitopenia, neutropenia.

Contraindicaciones

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, terfenadina, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alcaloides del cornezuelo de centeno (incluido. ergotamina, digidroergotamin, ergometrina, metilergometrina), lovastatina, simvastatina, Hypericum perforatum, rifampicina, vorikonazolom;

- Los niños hasta la edad 6 Meses (para solución oral);

- Los niños hasta la edad 3 años (para cápsulas y tabletas);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

DE precaución следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, cirrosis, leve a moderada insuficiencia hepática, повышении уровня печеночных ферментов, la hemofilia A y B, dislipidemia (incluido. hipercolesterolemia, gipertrigliceridemii), en pacientes de edad avanzada (mayor 65 años).

Embarazo y lactancia

El uso del medicamento durante el embarazo es posible sólo en el caso, cuando el beneficio previsto para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Si es necesario, el uso durante la lactancia debe decidir la cuestión de la terminación de la lactancia materna.

Precauciones

GCS

Системные кортикостероидные эффекты, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión de la función adrenocortical, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Fondos, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (incluido. hipotensión, erección prolongada).

Función hepática anormal

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, incluido. fatal. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

Durante la vigilancia posterior a la comercialización en los pacientes infectados por el VIH, recibiendo inhibidores de la proteasa, Nos han informado de casos de descompensación de la diabetes mellitus y la hiperglucemia. En algunos casos, tuvo que nombrar agentes hipoglucemiantes orales o insulina (o aumentar su dosis). A veces el desarrollo de la cetoacidosis diabética. En algunos pacientes, la hiperglucemia persistió después de la abolición del inhibidor de la proteasa. Los informes de estos incidentes se han reportado de forma voluntaria, por tanto, estimar su frecuencia y la comunicación con los inhibidores de la proteasa no es posible.

Pancreatitis

Pacientes, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, incluido. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, No obstante, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. En los pacientes con infección avanzada por el VIH aumentó el riesgo de desarrollar hipertrigliceridemia y pancreatitis, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

En el estudio de inhibidores de la proteasa ha sido fijada la resistencia cruzada de gravedad variable. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Hemofilia

Los pacientes con hemofilia A y B en el tratamiento de inhibidores de la proteasa describen casos de sangrado, incluyendo la formación espontánea de hematoma subcutáneo y el desarrollo hemartrosis. Algunos pacientes recibieron una dosis adicional de factor VIII. Más de la mitad de los casos, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa. La relación causal, o el mecanismo de desarrollo de tales eventos adversos en el tratamiento de inhibidores de la proteasa no se han establecido.

Перераспределение жира

На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, en la zona de la espalda, Cuello, apariencia “gorʙa ʙujvola”, una disminución de la grasa corporal en la cara y las extremidades, aumento de pecho y kushingoidom. Se desconoce el mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos efectos adversos. Su conexión con la terapia no está instalado.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Antes de comenzar el tratamiento ya intervalos regulares durante el tratamiento deben controlar los niveles de triglicéridos y colesterol. En la presencia de trastornos de lípidos muestra la terapia correspondiente.

Синдром восстановления иммунитета

Pacientes, получавших комбинированную АРВТ, incluido. с использованием препарата Калетра, observado el desarrollo del síndrome de reconstitución inmune. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (incluido. Mycobacterium avium, Tuberculosis micobacteriana, Pneumocystis carinii, Citomegalovirus), que puede requerir examen y tratamiento adicional.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, Al menos, durante 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Conocido, Muchos factores juegan un papel en la etiología de la osteonecrosis (incluido. GCS, abuso de alcohol, Alto índice de masa corporal, inmunosupresión severa). En particular, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Por lo tanto, estos pacientes deben ser advertidos de apelar al médico si tiene dolor, rigidez en las articulaciones y la función motora alterada.

Número pacientes de mayor edad 65 años было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. Al aplicar el lopinavir / ritonavir en los ancianos debe tener cuidado, dada la mayor frecuencia de disminución hepática, riñón o corazón, comorbilidades y la terapia concomitante.

Uso en Pediatría

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 Meses no se establece. У ВИЧ-инфицированных niños en edad 6 Meses antes 12 años профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. El uso de lopinavir / ritonavir 1 раз/сут не изучалось у детей.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de gestión

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Sobredosis

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Tratamiento: Eventos, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Si es necesario, – lavado gástrico, administración de carbón activado. Maloeffyektivyen Diálisis (высокая степень связывания с белками). No hay antídoto específico.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) alcohol. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Interacciones Con La Drogas

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, CYP3A метаболизирующихся изоферментами (incluido. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) Puede conducir a un aumento en su concentración en el plasma y mejorar o prolongar las acciones terapéuticas y efectos secundarios.

El riesgo de un aumento significativo en el AUC (≥3 veces) durante el tratamiento con lopinavir / ritonavir es más alto, mientras que el uso de drogas, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Lopinavir / ritonavir in vivo para inducir su propio metabolismo y provoca un aumento en la biotransformación de algunos fármacos, metabolizado por la acción de isoenzimas bajo la influencia de las isoenzimas del citocromo P450, y por glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya bajo deystviem izofermentov CYP3A. El uso concomitante de lopinavir / ritonavir con inductores de esta isoenzima pueden reducir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y su efecto terapéutico. Otros fármacos, la inhibición de isoenzimas CYRZA, puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de lopinavir, aunque no se observaron estos cambios mientras se aplica ketoconazol.

Nucleósidos inhibidores de transcriptasa inversa (NNRTI)

En una aplicación con el uso de ritonavir ritonavir o lopinavir / en combinación con estavudina y lamivudina no se observó cambios en la farmacocinética de lopinavir.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. Pacientes, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

En el tratamiento de inhibidores de la proteasa, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: Aumentar la actividad CPK, mialgii, miositis, raramente – raʙdomioliz.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI)

En voluntarios sanos, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. En los niños infectados por el VIH mostraron disminución de las concentraciones de lopinavir, mientras que el uso de nevirapina. El efecto de nevirapina en adultos VIH-positivos puede ser similar a la de los niños, que pueden conducir a la disminución en la concentración de lopinavir. La importancia clínica de la interacción farmacocinética es desconocida. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

El aumento de la dosis de lopinavir / ritonavir 600/150 mg (3 ficha.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% y ritonavir 56-92% en comparación con lopinavir dosis de dosificación / ritonavir 400/100 mg 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, respectivamente, menores concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Inhibidores de la proteasa

Lopinavir / ritonavir puede causar un aumento en la concentración de amprenavir. При лечении ампренавиром в дозе 750 mg 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 mg 2 veces / día, en donde C_máximo no cambia significativamente. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_máximo и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 mg 3 veces / día, en donde AUC no se altera. En la aplicación de la dosis de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Lopinavir / ritonavir puede causar un aumento en la concentración de nelfinavir y su metabolito M8. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 mg 2 veces / día, при этом АUC и C_máximo существенно не изменяются. La combinación de lopinavir / ritonavir con nelfinavir reduce la concentración de lopinavir. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, especialmente en pacientes infectados por el VIH, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

Con el uso simultáneo de lopinavir / ritonavir, ritonavir a dosis de 100 mg 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% y C_min en 64% en comparación con los cuando se utiliza solamente lopinavir dosis / ritonavir 400/100 mg (3 gorras.) 2 veces / día.

Lopinavir / ritonavir puede causar un aumento en la concentración de saquinavir. En una aplicación en una dosis de saquinavir 800 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_máximo y C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 veces / día. En la aplicación de la dosis de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. El uso de lopinavir / ritonavir en combinación con saquinavir 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 mg 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 mg 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 mg 2 раза/сут происходит снижение AUCи С_min en 47% y 70% respectivamente. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

antiarrítmicos

Las concentraciones de amiodarona, bepridil, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, posiblemente, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 mg cada 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Drogas, intervalo de extensión QT

Concentraciones feniramina, xinidina, eritromicina y claritromicina puede aumentar seguido prolongación y el desarrollo de efectos secundarios del sistema cardiovascular QT mientras que el uso de lopinavir / ritonavir. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра в комбинации с препаратами, prolongar el intervalo QT.

Противоопухолевые средства

Aunque el uso de ritonavir / lopinavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de vincristina y vinblastina seguida de un aumento potencial en la frecuencia de efectos secundarios, son características de estos fármacos.

Antykoahulyantы

Lopinavir / ritonavir puede causar una disminución en la concentración de warfarina. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (INR).

Los antidepresivos

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (incluido. náusea, mareo, hipotensión, desmayo). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, quizás, с понижением дозы.

Los anticonvulsivos

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением C_ss fenitoína. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Antifúngicos

Las concentraciones séricas de ketoconazol y el itraconazol pueden aumentarse mientras que el uso de lopinavir / ritonavir. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 mg / día) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 mg cada 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Antibacterianos

Lopinavir / ritonavir puede causar un aumento moderado en el AUC de claritromicina. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

Con el uso simultáneo de rifabutina y lopinavir / ritonavir para 10 día C_máximo и AUC рифабутина (del fármaco activo y dezatsetilovogo 25-O-metabolito) aumentar en 3.5 y 5.7 veces, respectivamente,. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (es decir,. a 150 mg al día o 3 veces a la semana). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Dada la reducción significativa en las concentraciones de lopinavir mientras que el uso de rifampicina, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, toda la clase de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos anti-retrovirales.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

GCS

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

La combinación con lopinavir / ritonavir puede producir un aumento de las concentraciones de fluticasona y reducir las concentraciones de cortisol en suero.

Antagonistas del calcio dihidropiridínicos

Las concentraciones séricas de felodipino, nifedipina y nicardipina pueden aumentar mientras que el uso de lopinavir / ritonavir.

Fondos, улучшающие эректильную функцию

Fondos, улучшающие эректильную функцию, применять следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: Sildenafil – 25 mg cada 48 no; tadalafil – no >10 mg cada 72 no; Vardenafil – no >2.5 mg cada 72 no.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Lopinavir / ritonavir puede causar un aumento significativo en los niveles plasmáticos de HMG-CoA reductasa, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, Taki cómo lovastatina y simvastatina. No se recomienda la combinación de lopinavir / ritonavir con estatinas, porque concentraciones crecientes de las estatinas pueden conducir al desarrollo de las miopatías, incluido. rabdomiolisis.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C_máximo и AUC аторвастатина в 4.7 y 5.9 veces, respectivamente,. En combinación con atorvastatina lopinavir / ritonavir se debe utilizar en dosis mínimas.

No hay evidencia de interacción clínicamente significativa entre lopinavir / ritonavir se encontraron con pravastatina. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, por lo tanto, no deben participar en el lopinavir / ritonavir. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Inmunosupresores

Las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus pueden aumentar mientras que el uso de lopinavir / ritonavir. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Metadona

Lopinavir / ritonavir es una disminución en las concentraciones plasmáticas de metadona. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, que contiene estrógenos, otros o adicionales medidas anticonceptivas adecuadas.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, dapsona, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Condiciones de suministro de las farmacias

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Condiciones y términos

Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (en un refrigerador). Vida útil - 2 año.

Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 d (6 semanas), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Vida útil - 2 año.