La fluvastatina

Cuando ATH:
C10AA04

Característica.

La fluvastatina (sal sódica) — gigroskopicny en polvo de blanco a color amarillo claro, Agua soluble, etanol y metanol. Peso molecular 433,46.

Farmacológico acción.
Gipoholesterinemicescoe.

Solicitud.

Según Physicians Desk Reference (2009), fluvastatina sódica está indicada para adultos (mayor 18 años):

– para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína B y aumento de los niveles de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia (tipo IIA y IIB según la clasificación de Fredrickson), que no tienen una respuesta adecuada a la terapia de dieta y otros métodos no farmacológicos;

– para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad arterial coronaria (como parte de una estrategia de tratamiento, dirigido a reducir los niveles de colesterol total y LDL).

– para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares graves en pacientes con enfermedad arterial coronaria después de una angioplastia transluminal percutánea con balón;

niños y adolescentes:

– en combinación con la terapia de dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B en niños y niñas (al menos a través 1 año después de la primera menstruación) de 10 a 16 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, que no han respondido adecuadamente a la terapia dietética, con LDL basal ≥190 mg/dL o LDL basal ≥160 mg/dL y uno o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (incluido. CAD temprana en familiares);

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad, enfermedad hepática en la fase activa o un aumento persistente en las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas de etiología desconocida, embarazo, amamantamiento.

Se aplican restricciones.

Edad de 10 años (aún no se ha establecido la seguridad y eficacia del uso).

Embarazo y lactancia.

Está contraindicado en el embarazo. No hay datos de estudios sobre el uso de fluvastatina sódica en mujeres embarazadas.. Sin embargo, hay informes raros de anomalías congénitas., exposición intrauterina acompañante a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y, quizás, síntesis de otros compuestos biológicamente activos a partir del colesterol (son componentes esenciales para el desarrollo del embrión), incluyendo la síntesis de esteroides y la formación de membranas celulares, pueden causar alteraciones en el desarrollo del embrión cuando se administran a mujeres embarazadas.

La fluvastatina sódica provocó un retraso en el desarrollo del esqueleto en las crías de ratas a dosis 12 mg/kg/día y en las crías de conejos a dosis 10 mg / kg / día. Se observó desplazamiento de la vértebra torácica en la descendencia de ratas a una dosis 36 mg / kg, que era tóxico para la madre femenina.

Investigación, en el que ratas hembra recibieron una dosis en el tercer trimestre 12 y 24 mg / kg / día, mortalidad materna demostrada durante el parto, en términos cercanos al parto y en el puerperio. Además, se registraron casos de mortalidad intrauterina y neonatal. Efectos sobre el útero o el feto a la dosis 2 mg/kg/día no detectado. Segundo estudio a dosis 2, 6, 12 y 24 mg/kg/día mostraron su muerte a dosis de 6 mg/kg y superior. Además, se estudió el efecto de las dosis 12 o 24 mg/kg/día con/sin suplementación concomitante de ácido mevalónico, necesario para la biosíntesis del colesterol con la participación de la HMG-CoA reductasa. El uso simultáneo de ácido mevalónico evitó por completo la mortalidad materna y neonatal., pero no impidió la pérdida de peso en cachorros a una dosis 24 mg/kg el día del parto y después 7 días después del parto.

En mujeres en edad fértil, la fluvastatina se prescribe solo si, si el embarazo es improbable y si están informados del riesgo potencial para el feto. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con un fármaco de este grupo, debe suspender el tratamiento, informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Categoría acciones resultan en FDA - X. (La experimentación animal o ensayos clínicos revelan una violación del feto y / o hay evidencia del riesgo de efectos adversos en el feto humano, obtenido en la investigación o en la práctica; riesgo, asociado con el uso de fármacos en el embarazo, mayores que los beneficios potenciales.)

Está contraindicado durante la lactancia (estudios preclínicos han demostrado, que la fluvastatina está presente en la leche materna, proporción de fluvastatina en leche y plasma 2:1).

Efectos secundarios.

En todos los estudios clínicos 1% (32/2969) pacientes, tratados con cápsulas de fluvastatina sódica, interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios (duración del tratamiento 1 a 36 meses o más, significar - 16 Meses). En un estudio controlado, los efectos secundarios ocurrieron en 0,8% (32/4051) pacientes por año tratados con fluvastatina en comparación con 1,1% (4/355) pacientes, placebo. La intensidad de los eventos adversos fueron leves a moderados.

En ensayos clínicos controlados 3,9% (36/912) pacientes, tratados con comprimidos retardantes de fluvastatina 80 mg, interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios (causa no establecida).

La tabla muestra los efectos secundarios clínicamente significativos., observado al tomar fluvastatina (cápsulas, tabletas retard), en estudios controlados con una frecuencia de más 2%, independientemente de su causa.

Mesa

Efectos secundarios, observado en pacientes que toman fluvastatina

* Estudios controlados con cápsulas (20 y 40 mg diarios o 40 mg dos veces al día)

** Estudios controlados al tomar tabletas retard 80 mg

NA – sin datos

A continuación se presentan los efectos secundarios, observado al tomar medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación están necesariamente asociados con la terapia con fluvastatina sódica..

musculoesquelético: calambres musculares, mialgia, miopatía, raʙdomioliz, artralgia.

neurológico y mental: disfunción de algunos nervios craneales (incluyendo cambio de sabor, disfunción de los músculos extraoculares, La parálisis de Bell), temblor, mareo, vértigo, pérdida de memoria, parestesia, perifericheskaya neuropatía, parálisis periférica, desordenes mentales, alarma, insomnio, depresión.

Las reacciones de hipersensibilidad: Ocasionalmente se ha informado síndrome de hipersensibilidad real., incluyendo una o más de las siguientes manifestaciones: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus; polimialgia reumática, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia gemoliticheskaya, aumento de la tasa de sedimentación de eritrocitos, eozinofilija, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento, malestar, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson).

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis (incluida la hepatitis crónica activa), ictericia colestásica, cambios grasos en el hígado y rara vez cirrosis, necrosis hepática fulminante, gepatoma; anorexia, vómitos.

Dermatológico: alopecia, prurit. Se han informado varios cambios en la piel. (por ejemplo, nódulos, descoloramiento, piel/mucosas secas, cambios en el cabello/uñas).

reproductivo: ginecomastia, pérdida de la libido, disfunción eréctil.

Oftálmico: la progresión de cataratas (catarata), oftalmoplejía.

Desviaciones de los parámetros de laboratorio: elevación de las transaminasas, Fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa y bilirrubina; enfermedad de la tiroides.

Los efectos secundarios más comunes, observado en ensayos clínicos en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, tenía gripe e infección.

Cooperación.

La siguiente información sobre interacciones se basa en estudios que utilizan cápsulas de fluvastatina.. No se han realizado estudios similares con tabletas retardantes de fluvastatina. (cm. y "Precauciones de seguridad").

Estudios in vitro espectáculos, que muchas isoenzimas del citocromo P450 están involucradas en el metabolismo de la fluvastatina (principalmente CYP2C9 - aproximadamente 75%, así como las isoenzimas CYP2C8 - aproximadamente 5% y CYP3A4 - aproximadamente 20%). Cuando la inhibición de cualquiera de las vías de eliminación de fluvastatina, otras pueden compensar su insuficiencia..

Estudios en vivo espectáculos, que los inhibidores/sustratos de CYP3A4, como la ciclosporina, eritromicina e itraconazol, tienen poco efecto sobre la farmacocinética de fluvastatina, lo que confirma la menor participación de la isoenzima CYP3A4 en su metabolismo. La administración concomitante con fenitoína aumenta los niveles de fenitoína y fluvastatina, lo que confirma la participación predominante de CYP2C9 en el metabolismo de fluvastatina.

La administración conjunta de fluvastatina sódica en cápsulas de liberación rápida con ácido nicotínico o propranolol no afecta la biodisponibilidad de fluvastatina sódica..

Tomar cápsulas de liberación rápida de fluvastatina sódica con o a intervalos de colestiramina 4 h después de su uso reduce el AUC de fluvastatina en más de 50% y C_máximo al 50-80%. Sin embargo, el uso de fluvastatina a través de 4 h después de la colestiramina conduce a un aumento clínicamente significativo en el efecto aditivo, en comparación con el uso de estos fármacos en monoterapia.

La fluvastatina (20 mg / día) no cambia los niveles plasmáticos de ciclosporina cuando se usa simultáneamente con ella en pacientes con un riñón trasplantado, en tratamiento estándar con ciclosporina. El AUC de fluvastatina aumenta en 1,9 veces, C_máximo - En 1,3 veces en comparación con el control.

En un estudio cruzado que involucró 18 pacientes, tratamiento a largo plazo con digoxina, dosis única de fluvastatina 40 mg no tuvo efecto sobre el AUC de digoxina, pero lo planteé C_máximo en 11% y aclaramiento renal ligeramente aumentado.

Eritromicina (dosis única 500 mg) no afecta el nivel plasmático en estado estacionario de fluvastatina (40 mg / día).

Administración conjunta de fluvastatina (40 mg) e itraconazol (100 mg / día para 4 día) no afecta los niveles plasmáticos de estos fármacos.

Niveles plasmáticos de fluvastatina (20 mg 2 una vez al dia) o gemfibrozilo (600 mg 2 una vez al dia) no cambian cuando se toman juntos.

Dosis única de fenitoína por la mañana. (300 mg en forma prolongada) aumenta C_máximo fluvastatina (40 mg) en la etapa de equilibrio 27% y AUC — en 40%, mientras que la fluvastatina aumenta la C_máximo fenitoína de 5% и на AUC 20%. Pacientes, recibiendo fenitoína, debe estar bajo supervisión constante, especialmente al comienzo de la terapia con fluvastatina o al cambiar su dosis.

Administración conjunta de fluvastatina (40 mg) aumenta C_máximo y AUC diclofenaco de 60 y 25% respectivamente.

En voluntarios sanos, administración conjunta de dosis únicas o múltiples de fluvastatina sódica (40 mg / día) y tolbutamida (1 g) ningún efecto clínicamente significativo sobre los niveles plasmáticos de ambos fármacos.

En pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, tratado con glibenclamida (N=32), administración de fluvastatina (40 mg 2 dos veces al día para 14 día) provocó un aumento en C_máximo, AUC y T_1/2 glibenclamida en 50, 69 y 121% respectivamente. Glibenclamida (5–20 mg/día) aumentó el valor de C_máximo y fluvastatina AUC en 44 y 51% respectivamente. No se observaron cambios en los niveles de glucosa en este estudio, insulina y péptido S. Sin embargo, los pacientes, recibiendo glibenclamida, debe estar bajo supervisión constante, especialmente cuando la dosis de fluvastatina se aumenta a 40 mg 2 una vez al dia.

La coadministración de fluvastatina con losartán no afecta la biodisponibilidad de ninguno de los dos., ni sus metabolitos.

Administración conjunta de fluvastatina sódica con cimetidina, la ranitidina y el omeprazol conducen a un aumento significativo de la Cmax_máximo (43, 70 y 50% respectivamente) y AUC (24–33%) fluvastatina con una disminución de 18 a 23% en su aclaramiento plasmático.

Administración de fluvastatina sódica a pacientes, tratado previamente con rifampicina, conduce a una disminución significativa en C_máximo (59%) y AUC (51%) y significativo (95%) aumento del aclaramiento plasmático.

en experimentos in vitro los estudios de unión a proteínas no muestran interacción a concentraciones terapéuticas. Administración conjunta de una dosis única de warfarina (30 mg) en hombres jóvenes sanos, recibiendo fluvastatina sódica (40 mg / día para 8 día), no condujo a un aumento en la concentración de warfarina racémica. Cuando se comparó con el uso combinado de warfarina y placebo, no se encontró ningún efecto sobre la actividad del complejo de protrombina.. Sin embargo, hay evidencia de sangrado y/o aumento del TP en pacientes, tratados con anticoagulantes cumarínicos junto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto los pacientes, recibir anticoagulantes del tipo warfarina, El PT debe controlarse cuidadosamente al inicio del tratamiento con fluvastatina sódica o cuando se cambia la dosis..

Sobredosis.

LD₅₀ cuando se tomó por vía oral fue más de 2 g/kg en ratones y más 0,7 g/kg en ratas.

Se administró fluvastatina a voluntarios sanos en la dosis única máxima 80 mg (en forma de cápsulas), no se observaron efectos secundarios clínicamente significativos. Al prescribir fluvastatina en forma prolongada, la dosis máxima fue 640 mg para 2 Sol. En este caso, la tolerabilidad del fármaco no fue muy buena., se observaron diversas molestias en el tracto gastrointestinal y un aumento en los niveles plasmáticos de transaminasas (ES, ORO).

Tratamiento: sintomático, llevar a cabo las medidas de apoyo necesarias. Aún no se sabe, si la fluvastatina y sus metabolitos se someten a diálisis.

Dosificación y Administración.

Dentro, independientemente de la comida. Pacientes, que necesitan reducir sus niveles de colesterol LDL a ≥25% - dosis inicial 40 mg (1 gorras.) o 80 mg (1 tab.p.o.retard) 1 una vez al día por la noche o 80 mg 2 admisión (cápsulas por 40 mg 2 una vez al dia). Pacientes, que necesitan reducir sus niveles de colesterol LDL para <25%, la dosis inicial - 20 mg. El nivel de dosis recomendado es de 20 a 80 mg/día.. Después de reducir al máximo los niveles de colesterol LDL (observado a través 4 semanas de tratamiento) determinar periódicamente el nivel de lípidos y ajustar la dosis de fluvastatina. El efecto terapéutico de la fluvastatina persiste con su uso a largo plazo..

Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada no requieren ajuste de dosis., ya que la fluvastatina se excreta por el hígado y sólo <6% la dosis se excreta en la orina.

Para los niños: La dosis inicial recomendada 20 mg.

Antes de iniciar el tratamiento, se transfiere al paciente a una dieta hipocolesterolémica estándar., que se observa a lo largo del curso de la terapia.

Precauciones.

Antes del tratamiento, mediante 12 semanas de terapia o con un aumento en la dosis de fluvastatina, es necesario realizar pruebas para determinar la función hepática. Monitoreo de pacientes, que tienen niveles elevados de transaminasas o síntomas de enfermedad hepática, gastar hasta entonces, hasta que estos números vuelvan a la normalidad.. Si el nivel de AST o ALT en 3 veces el límite superior de lo normal y persiste en este nivel, interrumpir el tratamiento con fluvastatina.

Usar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o alcohólicos (es necesario un control cuidadoso de estos pacientes).

Se debe advertir al paciente sobre la necesidad de informar de inmediato al médico sobre la aparición de dolor muscular inexplicable o debilidad en los músculos., especialmente aquellos acompañados de malestar general o fiebre. Con un aumento significativo en el nivel de creatinina fosfoquinasa o miopatía, se detiene la terapia..

Se ha informado un mayor riesgo de miopatía y/o rabdomiolisis con el tratamiento conjunto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y ciclosporina., gemfibrozilo, eritromicina o ácido nicotínico. En estudios clínicos en 74 en pacientes tratados con fluvastatina sódica junto con ácido nicotínico, no se observó miopatía.

La monoterapia con fibrato a menudo se asocia con miopatía.. Debe excluirse el uso combinado de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fibratos..

Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave a una dosis superior a 40 mg (no se han realizado estudios en estos pacientes con dosis más altas de fluvastatina).

Precauciones.

La terapia con agentes que alteran los lípidos solo debe considerarse después de la exclusión de casos secundarios de hiperlipidemia., como la diabetes mal controlada, gipotireoz, síndrome nefrótico, desproteinemia, enfermedad hepática obstructiva, otra terapia de drogas o alcoholismo. Antes de iniciar la terapia con fluvastatina sódica, es necesario determinar el perfil lipídico (colesterol total, Colesterol HDL y triglicéridos). Para pacientes con triglicéridos <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) El nivel de colesterol LDL está determinado por la fórmula: Colesterol LDL = Colesterol Total − Colesterol HDL − 1/5 triglicéridos. Para pacientes con triglicéridos >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) esta ecuación es menos precisa, y la concentración de colesterol LDL se determina por ultracentrifugación. Muchos pacientes con hipertrigliceridemia pueden tener niveles de colesterol LDL bajos o normales., a pesar de los niveles elevados de colesterol total. En tales casos, la fluvastatina no está indicada para el tratamiento..

La determinación del contenido de lípidos debe llevarse a cabo durante al menos 4 Sol, y la dosis se prescribe de acuerdo con la respuesta del paciente a la terapia.

Si los triglicéridos siguen siendo ≥200 mg/dL después de alcanzar el colesterol LDL objetivo, continuar la terapia para lograr niveles apropiados de colesterol no HDL (colesterol total - colesterol HDL). El objetivo de la terapia para cada grupo de riesgo es lograr niveles de colesterol no HDL en 30 mg/dl arriba, que el colesterol LDL.

Cuando se combina con resinas, unión de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina), fluvastatina recetada por la noche, Al menos, mediante 2 h después de tomar la resina para evitar una interacción significativa.

No se recomienda la administración conjunta con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa..