La etravirina

Cuando ATH: J05AG

Acciones farmacológicas

Antiviral (VIH) medio. Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósidos de VIH-1. Directamente se une y bloquea la transcriptasa inversa ARN- y la actividad ADN polimerasa dependiente de ADN, provocando la destrucción de los sitios catalíticos de la enzima. Activa contra cepas de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1 de tipo salvaje en las líneas de células T con infección aguda, Células mononucleares periféricas humanos y en monocitos / macrófagos por humanos. Es activo frente a una amplia gama de los miembros del grupo M del VIH-1 (los subtipos A, EN, DE, D, ES, F, GRAMO) y aislados primarios de G, para lo cual 50% concentración efectiva varía desde 0,7 a 21,7 nM. Exposiciones pronunciadas actividad antiviral contra 56 (de 65) cepas de VIH-1 con una sola sustitución de aminoácido en la posición RT, asociada con la resistencia a inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo las mutaciones K103N y Y181C más común. Las sustituciones de aminoácidos, que causan una alta resistencia a la etravirina en cultivo celular, mutaciones Y181I (13-doblar los valores de cambio 50% concentración efectiva) и Y181V (17-doblar los valores de cambio 50% concentración efectiva). Actividad antiviral en cultivos celulares etravirina contra 24 Cepas de VIH-1 con sustituciones múltiples aminoácidos, causando resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y / o inhibidor de la proteasa, similar a la actividad contra la cepa salvaje de VIH-1. Cría cepas resistentes a etravirina de tipo salvaje VIH-1 de los diferentes orígenes y diferentes subtipos, y selección de cepas de VIH-1, resistente a inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, Ocurre en inóculo viral alta y baja. El desarrollo de la resistencia a la etravirina requiere una gran cantidad de mutaciones de la transcriptasa inversa, de los cuales la siguiente más frecuente: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S y M2301. La mutación más frecuente (cuando el resultado fracaso virológico cuando el tratamiento etravirina) eran V179F, VI791, Y181C и Y1811. Limitada resistencia cruzada manchado entre etravirina y efavirenz en 3 (de 65) cepas mutantes de VIH-1, que porta la mutación, lo que provoca resistencia a inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Otras cepas de posiciones de aminoácidos, asociado con susceptibilidad reducida a etravirina y efavirenz, variado. Etravirina conserva 50% una concentración eficaz de al menos 10 nM contra 83% de 6171 aislados clínicos, resistentes a la delavirdina, efavirenz y / o nevirapina.

Farmacocinética

Preparación de absorción (en seres humanos sanos) No depende de la ingestión simultánea de ranitidina u omeprazol, que aumentan el pH gástrico. Las concentraciones plasmáticas de etravirina son similares al recibir alimentos normales y grasos. En comparación con la concentración cuando se administra a, concentración mientras tomaban el medicamento antes de las comidas reducidas por 17% y 51% - En el estado de ayuno, punto O. una óptima absorción del fármaco alcanzado en su recepción después de la comida. TCMax - 4 no. Proteínas Contacto - 99,9% (principalmente a la albúmina - 99,6% y glicoproteína alfa 1-ácido - 97,66-99,02%). La etravirina sufre un metabolismo oxidativo en microsomas de hígado bajo la influencia de hepática isoenzimas CYP3A y CYP2C (Menos) seguido por glucuronidación. Aclaramiento reducido de pacientes etravirina, B del VIH-1 y la hepatitis y / o hepatitis C., ninguna significación clínica. End T1 / 2 - 30-40 h. Reporte la noticia - 1,2% y los intestinos - 93,7% (81,2-86,4% - Sin variación). Pablo, edad y leve a moderada insuficiencia hepática no afectó la farmacocinética de.

Testimonio

VIH-1 infección en adultos, recibir antirretrovirales, incluyendo pacientes con resistencia a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (en una terapia de combinación).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, embarazo, lactancia, infancia (a 18 años). Para LF contiene lactosa (además): Intolerancia A La Lactosa, deficiencia de lactasa, malabsorción de glucosa / galactosa.

Régimen de dosificación

Dentro, después de comer, en combinación con otro. medicamentos antirretrovirales para 200 mg 2 veces al día, al mismo tiempo. La dosis máxima diaria - 400 mg.

Si olvida una dosis de una vez (no más que 6 no), que necesita lo más rápido posible para tomar esta dosis, tome la siguiente dosis a la hora habitual.

Si más de 6 horas después de la administración del tiempo fármaco requerida, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino simplemente volver a tomar el medicamento de la forma habitual.

Etravirine combinación con didanosina se puede utilizar sin ajuste de dosis. La didanosina debe tomarse con el estómago vacío (para 1 horas antes o después de 2 h después de la administración etravirina, que se toma después de las comidas) por 400 mg 1 una vez al dia.

Efecto colateral

Frecuencia: A Menudo (Más 1/10), a menudo (Más 1/100 Menos 1/10), con poca frecuencia (Más 1/1000 Menos 1/100).

Desde la CCC: a menudo - el aumento de la presión arterial; con poca frecuencia - infarto de miocardio, Fibrilación auricular, angina, accidente cerebrovascular hemorrágico.

Desde el lado de la hematopoyesis: Piezas - trombocitopenia, anemia.

Desde el sistema nervioso: a menudo - neuropatía periférica, dolor de cabeza, alarma, insomnio; - raramente convulsiones, colapso, amnesia, temblor, somnolencia, parestesia, gipesteziya, hipersomnia, confusión, desorientación, pesadillas, trastornos del sueño, nerviosismo, sueños inusuales.

A partir de los sentidos: visión borrosa - raramente, vértigo.

El sistema respiratorio: raramente - broncoespasmo, dificultad para respirar al hacer esfuerzos.

Desde el sistema digestivo: a menudo - reflujo hastroэzofahealnыy, diarrea, vómitos, náusea, dolor abdominal, flatulencia, gastritis; raramente - pancreatitis, hematemesis, estomatitis, estreñimiento, sequedad de la mucosa oral, vomiturition, hepatitis, degeneración grasa del hígado, hepatitis citolítica, gepatomegaliya.

Pacientes, coinfectados con hepatitis B y / o virus de la hepatitis C, hubo un aumento de la actividad de ACT y ALT.

Desde el sistema urinario: a menudo - insuficiencia renal.

Para la piel: a menudo - una erupción; rara - inflamación de la cara, lipohipertrofia, sudoración nocturna, hiperhidrosis, prurigo, xerosis, lipodistrofia, angioedema, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson.

Metabolismo: a menudo - la diabetes, giperglikemiâ, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, dislipidemia; con poca frecuencia – anorexia.

Los hallazgos de laboratorio: aumento de la amilasa, lipasa, colesterol total, LDL, TG, Glucosa, ORO, ACTO, neutropenia.

Otro: a menudo - la fatiga; con poca frecuencia - apatía, síndrome de reconstitución inmune, hipersensibilidad, ginecomastia.

Los eventos adversos más frecuentes fueron: erupción cutanea, diarrea, náusea, hipertrigliceridemia.

La causa más común de la retirada del fármaco: erupción cutanea (leve a moderada, generalmente macular, maculopapular eritematosa o), se produce en la segunda semana de tratamiento (rara vez después de la cuarta semana), y desaparecer dentro de 1-2 semanas en tratamiento continuado sin tratamiento específico.

Efectos secundarios de gravedad moderada (no más 0,5%) lipodistrofia priobretennaya bыli, angioedema, eritema multiforme y accidente cerebrovascular hemorrágico.

Raramente (Menos 0,1%) síndrome de Stevens-Johnson observada.

Sobredosis

Tratamiento: vómitos artificial, lavado gástrico, Carbón activado, terapia simptomaticheskaya.

La diálisis no conduce a una eliminación significativa del fármaco desde la alta asociación con proteínas plasmáticas.

Interacciones Con La Drogas

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, y sus metabolitos se someten a la glucuronidación bajo la influencia de la enzima uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. Primer ministro, induciendo CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, acelerar el aclaramiento de etravirina, reduciendo así su concentración en plasma.

El uso simultáneo de etravirina con inhibidores de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ralentiza su aclaramiento y aumenta la concentración plasmática.

Etravirina es un inductor débil de CYP3A4. Simultáneamente con sus medicamentos de uso, metabolizada por el CYP3A4, puede reducir sus concentraciones en el plasma y, Consecuentemente, reducir o acortar sus efectos terapéuticos.

La etravirina es un inhibidor débil de la CYP2C9 y CYP2C19 isoenzimas. Simultáneamente con sus medicamentos de uso, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, puede aumentar su concentración en plasma y, Consecuentemente, mejorar o prolongar sus efectos terapéuticos o adversos.

La etravirina no se recomienda en combinación con otros. inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Mientras que el uso de dosis de tenofovir no requieren corrección; Tenofovir debe tomar 300 mg 1 una vez al dia. Abacavir, эmtricitabin, lamivudina, estavudina, Zidovudina aparece principalmente los riñones, probablemente, Por lo tanto, la etravirina, que se deriva principalmente intestinos, no interactúa con dicho PM.

No se recomienda el uso simultáneo de atazanavir (400 mg 1 una vez al dia) sin ritonavir dosis baja simultánea y etravirina (la concentración de atazanavir reducido 47%, concentración de etravirina se incrementa por 58%).

No se recomienda utilizar ambos ritonavir dosis completa (600 mg 2 una vez al dia) con etravirina, tk. posible disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de etravirina, reduciendo de este modo su efecto terapéutico.

Con el uso simultáneo de etravirina con concentración aumenta plasma nelfinavir nelfinavir.

El uso concomitante con fosamprenavir puede aumentar la concentración plasmática de amprenavir.

No se recomienda para su uso con otros etravirina. Inhibidores de la proteasa (incluyendo como saquinavir) sin ritonavir simultánea de dosis bajas.

Al mismo tiempo utilizar una combinación de tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 una vez al dia) y no se recomienda etravirina, tk. la concentración de tipranavir aumentado en 24%, y la concentración se reduce en etravirina 82%.

Con el uso simultáneo de etravirina y una combinación de fosamprenavir / ritonavir (700/100 mg 2 una vez al dia) puede requerir un ajuste de dosis de estos fármacos.

Etravirine se puede utilizar simultáneamente con combinaciones: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 una vez al dia), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 una vez al dia), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 una vez al dia), saquinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 una vez al dia) sin ajuste de dosis.

La etravirina se puede utilizar simultáneamente con la combinación de lopinavir / saquinavir / ritonavir (400/800-1000/100 Mg 2 una vez al dia) sin ajuste de dosis.

Con el uso simultáneo de etravirina y enfuvirtida (90 mg 2 una vez al dia) Asumió, que no van a interactuar entre sí.

La combinación de etravirina y raltegravir (400 mg 2 una vez al dia) Se puede utilizar sin ajuste de dosis.

Con el uso simultáneo de etravirina con fármacos antiarrítmicos (La amiodarona, bepridil, disopiramida, flekainid, lidokain (YO /), mexiletina, propafenona, quinidina), puede disminuir su concentración. Se debe tener cuidado, posiblemente, concentraciones de monitor de fármaco antiarrítmico en el plasma.

Con el uso simultáneo de etravirina con concentraciones de warfarina de warfarina pueden cambiar, por lo tanto, recomendable comprobar el indicador del índice internacional normalizado.

La etravirina no debe utilizarse conjuntamente con carbamazepina, fenoʙarʙitalom, fenitoína (inductores de la isoenzima CYP450 sistema), tk. esto puede causar una reducción significativa en su concentración en el plasma y, respectivamente, efecto terapéutico.

El fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol son inhibidores potentes de la CYP3A4 y puede aumentar la concentración en plasma etravirina. Por otra parte, etravirina es capaz de reducir la concentración de ketoconazol y el itraconazol plasma, También, ya que son sustratos del CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. El uso de voriconazol en conjunto con etravirina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos.

La azitromicina se excreta por los riñones, y por lo tanto, aparentemente, No interactúa con etravirina.

Etravirine reduce la concentración de claritromicina (500 mg 2 una vez al dia) en el plasma 53%; Sin embargo, metabolito ego concentración aktivnogo (14-hidroxi-claritromicina) aumenta 46%. 14-gidroksiklaritromitsin ha reducido la actividad contra Mycobacterium avium complex, Por lo tanto, la actividad global de la claritromicina y su metabolito contra este patógeno pueden variar. Por lo tanto, para tratar infecciones, вызванных Mycobacterium avium complex, es deseable utilizar, etc.. Primer ministro, por ejemplo,, azitromicina.

Rifampicina, rifapentina son potentes inductores de isoenzimas CYP450. Etravirine no debe utilizarse en combinación con rifampicina y rifapentina, tk. Esto reduce significativamente la concentración en el plasma y etravirina, respectivamente, efecto terapéutico.

La combinación de etravirina / rifabutina (300 mg 1 una vez al dia) Se puede utilizar sin ajuste de dosis.

La ribavirina se excreta por los riñones, y por lo tanto, aparentemente, No interactúa con etravirina.

Etravirina Aplicación simultáneamente con diazepam puede aumentar la concentración en plasma.

Dexametasona (por vía oral o parenteral) induce la isozima CYP3A4 y puede reducir la concentración en el plasma y etravirina, respectivamente, efecto terapéutico. Dexametasona (excepto para uso externo) debe utilizarse con precaución o utilizar medicinas alternativas, en especial cuando la terapia a largo plazo.

Anticonceptivos a base de estrógenos combinados (etinilestradiol, noretisterona) y / o receptores de progesterona y se pueden utilizar sin ajuste de dosis etravirina.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Es un potente inductor de isoenzimas CYP450. No se recomienda su aplicación simultánea LS, contienen hierba de San Juan, con etravirina, tk. esto conduce a una reducción significativa en su concentración en el plasma y, respectivamente, efecto terapéutico.

Al mismo tiempo tomando etravirina y atorvastatina (40 mg 1 una vez al dia) última dosis debe ser ajustada para conseguir el efecto clínico deseado (la concentración de atorvastatina reducida por 37%, 2 concentración se incrementa por gidroksiatorvastatina 27%).

La pravastatina, aparentemente, No interactúa con etravirina.

Lovastatina, rosuvastatina y simvastatina son sustratos de CYP3A4 y el uso simultáneo de estos fármacos con etravirina puede reducir su concentración en plasma.

La fluvastatina, rosuvastatina y, Menos, pitavastatina son metabolizados por la isoenzima CYP2C9 y la aplicación simultánea de etravirina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Puede ser necesario ajustar las dosis.

Ranitidina (150 mg 2 una vez al dia) Se puede utilizar simultáneamente con etravirina sin ajuste de dosis.

Con el uso simultáneo de etravirina con inmunosupresores sistémicos (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) Se debe tener cuidado, etravirina puede cambiar a medida que las concentraciones en plasma.

Con el uso simultáneo de la metadona (60-130 Mg por día) con etravirina y luego no hubo necesidad de ajustar la dosis de metadona.

Con el uso simultáneo de etravirina con sildenafilo, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) Se puede requerir el ajuste de la dosis para conseguir el efecto clínico deseado (negros con sildenafilo y N-desmetil-sildenafil bajaron 57% y 41% respectivamente).

Omeprazol (40 mg 1 una vez al dia) Se puede utilizar simultáneamente con etravirina sin ajuste de dosis.

La paroxetina (40 mg 1 una vez al dia) Se puede utilizar simultáneamente con etravirina sin ajuste de dosis.

Etravirine tiene una actividad antiviral aditivo en combinación con inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir y tipranavir; con nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa: zalcitabina, didanozinom, estavudina, abacavir y tenofovir; a no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa: EFV, delavirdina y nevirapina, así como en combinación con el inhibidor de la fusión enfuvirtida.

Etravirine proporciona un efecto antiviral sinérgico o aditivo en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa: emtricitabina, lamivudina y zidovudina.

Precauciones

El tratamiento debe ser tratada por un médico, que tiene suficiente experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Medicamentos antirretrovirales modernos no son una cura y no previene la transmisión del VIH a otras personas. las personas con sangre o el contacto sexual. Durante el tratamiento, los pacientes deben cumplir con las medidas de seguridad pertinentes.

En el tratamiento de etravirina debe considerar la historia, y, posiblemente, los resultados de la determinación de la sensibilidad del VIH-1 a los medicamentos antirretrovirales. Para el tratamiento de pacientes, que tuvo lugar en el inhibidor de la transcriptasa inversa fracaso virológico tratamiento no nucleósido y el nucleósido o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa, etravirina no se recomienda en combinación con sólo nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.

Entre los pacientes, infectados con hepatitis B y / o virus de la hepatitis C, El tratamiento se interrumpió debido a los efectos secundarios de los conductos biliares del hígado o. Los pacientes con hepatitis B crónica se recomienda la monitorización clínica estándar.

El aclaramiento renal de etravirina - menos 1,2%, por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal, aclaramiento total del fármaco prácticamente sin cambios, por lo que no necesita reducir la dosis de etravirina.

La terapia antirretroviral combinada se acompaña de lipodistrofia, reducción del tejido graso subcutáneo periférica y facial, aumento en el número de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de mama, la acumulación de grasa en la zona dorsotservikalnoy (la formación de joroba graso). Existe evidencia de la conexión entre lipomatosis visceral y los IPs, así como entre la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Aumento del riesgo de lipodistrofia asociada a las características individuales del paciente (edad avanzada, a largo plazo la terapia antirretroviral y los trastornos metabólicos relacionados). El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos visuales de redistribución de la grasa.

En los pacientes con inmunodeficiencia grave a principios de (en las primeras semanas o meses) La terapia antirretroviral combinada puede empeorar las infecciones oportunistas latentes o asintomáticas, que puede conducir a una mala situación clínica. Tal vez el desarrollo de la retinitis por CMV, infecciones micobacterianas generalizadas y / o focales y neumonía, causado jiroveci Pnewnocystis. La aparición de los síntomas de la inflamación requiere examen inmediato y, si es necesario, tratamiento.

No se recomienda la terapia delavirdina, pacientes con efavirenz y / o nevirapina, que etravirina fue ineficaz con el punto de vista virológico.