ÈKSELON

Material activo: Rivastigmina
Cuando ATH: N06DA03
CCF: Cerebro de inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa. Medicamento para el tratamiento de la demencia
ICD-10 códigos (testimonio): F00, G30
Cuando CSF: 02.13.01
Fabricante: NOVARTIS PHARMA AG (Suiza)

Forma farmacéutica, composición y envasado

Sistema terapéutico transdérmico (TST) con una superficie de contacto 5 cm², redondo, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, sobreimpresa “AMCX” на подложке пластыря.

Excipientes: D,L-a-токоферол, pie(Metacrilato de butilo, metacrilato de metilo), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimeticona (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-a-токоферол.

1 Ordenador personal. – пакетики из многослойного ламината (3) – paquetes de cartón.
1 Ordenador personal. – пакетики из многослойного ламината (7) – paquetes de cartón.
1 Ordenador personal. – пакетики из многослойного ламината (30) – paquetes de cartón.

Sistema terapéutico transdérmico (TST) con una superficie de contacto 10 cm², redondo, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, sobreimpresa “BHDI” на подложке пластыря.

Excipientes: D,L-a-токоферол, pie(Metacrilato de butilo, metacrilato de metilo), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimeticona (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-a-токоферол.

1 Ordenador personal. – пакетики из многослойного ламината (3) – paquetes de cartón.
1 Ordenador personal. – пакетики из многослойного ламината (7) – paquetes de cartón.
1 Ordenador personal. – пакетики из многослойного ламината (30) – paquetes de cartón.

Acciones farmacológicas

Inhibidor de la colinesterasa. Rivastigmina, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, así, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, en particular, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Además, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (SGC) снижается приблизительно на 40% durante la primera 1.5 no. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 no. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 no.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 mg 2 veces / día (la dosis máxima). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 mg 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 meses de la terapia (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (incluido. atención, memoria, discursos), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, llanto, иллюзии, alucinaciones).

Farmacocinética

Absorción

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 no. C_máximo logrado a través de 10-16 no. Después de alcanzar C_máximo концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

C_ss ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 m, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 no. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% Ampliar, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® en un intervalo de dosificación de 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg/24 h. A pesar de, что экспозиция (C_máximo y AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 tiempo.

Относительная разница между C_máximo y C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 a 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 a 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 no).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_máximo y AUC_{0-24 no} ривастигмина составляла 43% y 49% для ТТС Экселон^® y 74% y 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_máximo y AUC_{0-24 no} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% y 43% для ТТС и 71% y 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 kg; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss acerca de 2 veces. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (acerca de 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® Era más alto, чем в первые сутки.

Distribución

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (acerca de 40%), fácilmente penetra a través de la acreditación. En Кажущийся_d es 8- 2.7 l / kg

Metabolismo

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 horas después de la retirada del parche. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 no) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 y 1.7 h, respectivamente) producto. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 mg, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 tras la administración oral, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, principalmente, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Mediante 24 ч после приема выводится более 90% dosis. Las heces que produce menos 1% dosis.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, relacionada con la edad.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_máximo acerca de 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_máximo и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_máximo и AUC не наблюдалось.

Testimonio

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, La enfermedad de Alzheimer).

Régimen de dosificación

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

La dosis inicial. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h 1 tiempo / día.

Después 4 semanas de tratamiento, con buena resistencia, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (incluido. temblor) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 mg/24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (por ejemplo,, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

Pacientes, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

Pacientes, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 mg / día, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h.

Pacientes, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 mg / día, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

En пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® no requerido.

Efecto colateral

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 mg (63.3%) (para la comparación, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

Frecuentemente наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. Náusea (7.2%) y vómitos (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% y 17.0% respectivamente (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% y 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 hombre) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: A Menudo (≥1 / 10), a menudo (≥ 1/100, ≤ 1/10), algunas veces (≥1 / 1000, ≤ 1/100).

Desde el sistema urinario: a menudo – infección del tracto urinario.

Metabolismo: a menudo – anorexia.

SNC: a menudo – ansiedad, depresión, delirio, dolor de cabeza, desmayo; raramente – trastornos extrapiramidales.

Sistema cardiovascular: algunas veces – bradicardia, accidentes cerebrovasculares.

Desde el sistema digestivo: a menudo – náusea, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal; algunas veces – язвенное поражение желудка.

Reacciones dermatológicas: a menudo – erupción.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: a menudo – эritema, отек и зуд, irritación, воспаление в месте аппликации, fatiga, astenia, fiebre, pérdida de peso.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: mareo, insomnio, excitación, disminución del apetito, Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h: mareo (A Menudo), excitación, somnolencia, malestar general, temblor, confusión, aumento de la transpiración (a menudo), insomnio, caídas accidentales, повышение показателей печеночной активности (algunas veces), convulsiones, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, angina, infarto de miocardio (raramente), Arritmia (por ejemplo,, Блокада AV, Fibrilación auricular, taquicardia), aumento de la presión arterial, pancreatitis, sangrado gastrointestinal, alucinaciones (raramente); en algunos casos – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (Frecuencia desconocida).

Reacciones dermatológicas

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эritema) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 no. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), En dosis terapéuticas medias, no provoca trastornos extrapiramidales ni somnolencia. (12.5%), выраженное (6.5%) eritema, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) grados.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% y 1.1% pacientes, respectivamente. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% casos.

Contraindicaciones

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

DE precaución следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (bloqueo sinoatrialynaya, Блокада AV).

Estimulación colinérgica puede mejorar la secreción de ácido clorhídrico en el estómago, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h) у пациентов с массой тела менее 50 kg (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (tk. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

Embarazo y lactancia

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Desconocido, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

EN estudios experimentales espectáculos, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

Precauciones

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, náuseas y vómitos, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg/24 h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

Uso en Pediatría

Применение ривастигмина у детей не изучалось, así, не рекомендуется назначать препарат niños y adolescentes menores de 18 años.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de gestión

Pacientes, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Sobredosis

Los síntomas: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, vómitos, diarrea, marcado aumento en la presión arterial, alucinaciones. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 mg; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® no.

Tratamiento: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 no, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 no, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® durante la subsiguiente 24 no. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Interacciones Con La Drogas

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Así, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, antieméticos, medicamentos hipoglucemiantes orales, антигипертензивные средства центрального действия, bloqueadores beta, Bloqueadores del canal del calcio, preparativos, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, Los estrógenos, analgésicos, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Condiciones de suministro de las farmacias

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Condiciones y términos

El medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños, lugar seco a temperaturas no superiores a 25 ° C. Duracion – 2 año.