El dasatinib

Cuando ATH:
L01XE06

Acciones farmacológicas

El agente antitumoral, un inhibidor de la proteína tirosina quinasas: BCR-ABL, Familia SRC (SRC, LCK, SÍ, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Asociado con muchos формами ABL киназы, activo en las líneas celulares de leucemia, lo sensible, o resistentes a imatinib. Se inhibe el crecimiento de líneas celulares y leucemia mielógena crónica leucemia linfoblástica aguda que sobreexpresan BCR-ABL. Superar la resistencia a imatinib, asociado con mutaciones en el dominio quinasa BCR-ABL, la activación de vías de señalización alternativos, Quinasas de la familia SRC comprenden (LYN, NSK) y la sobreexpresión gen de resistencia a múltiples fármacos.

Farmacocinética

TCMax - 0,5-6, AUC y la eliminación es proporcional a la dosis 15-240 mg / día. A una dosis de 100 mg después 30 minutos después de una comida grasa AUC aumenta en 14% (el impacto de los alimentos no tiene significación clínica). El volumen de distribución - 2505 l (distribuido considerablemente en el espacio extravascular). Póngase en contacto con las proteínas dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolitos - 93%, y es independiente de la concentración en el intervalo de 100-500 ng / ml. Metabolizados por las enzimas del citocromo P450 ZA4, flavina monooxigenasa que contiene- 3 y uridina difosfato-glucuronosiltransferasa. CYP3A4 es la principal enzima, participar en la formación del metabolito activo. AUC aktivnogo metabolitos - 5% от AUC дазатиниба, punto O. metabolito activo no tiene acción farmacológica significativa. En microsomas hepáticos, dasatinib es débil, Independientemente del efecto inhibidor vez contra CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Desplegado (durante 10 día) principalmente los intestinos - 85% (19% en forma inalterada), brotes - 4% (0,1% en forma inalterada).

Testimonio

La leucemia mielógena crónica en fase crónica, fase acelerada, limfoidnogo o mieloidnogo crisis blastnogo (la ineficacia de la terapia previa, incluyendo como imatinib). La leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (la ineficacia de la terapia previa).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, embarazo, lactancia, la infancia y la adolescencia (a 18 años).

Cuidadosamente. Insuficiencia hepática.

Régimen de dosificación

Dentro, tragar entero, independientemente de la comida.

En la fase crónica de la leucemia mieloide crónica 100-140 mg 1 tiempo (por la mañana o por la noche) o 100 mg 2 veces al día en la leucemia mieloide crónica avanzada y la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo.

En otros casos, 70 mg 2 una vez al dia (Mientras comé) o 140 mg 1 una vez al dia (ayuno).

Al reducir el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 / ly / o recuento de plaquetas inferior a 50.000 / microlitro (leucemia mieloide crónica en fase crónica) debe hacer un alto en el tratamiento hasta que el recuento absoluto de neutrófilos de más de 1,000 / ly el recuento de plaquetas superior a 50.000 / microlitro. Entonces reanudar la terapia a la misma dosis.

Si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000 / l y / o recuento absoluto de neutrófilos se convierte en menos de 500 / mm (sobre 7 día) - Haga un alto en el tratamiento y, después de llegar a los puntos de referencia, La terapia se reanuda a una dosis reducida 80 mg 1 una vez al dia (el segundo episodio) o suspender el tratamiento (tercer episodio).

En caso de que el recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 / ly / o recuento de plaquetas inferior a 10.000 / microlitro en fase acelerada o crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo debe asegurarse primero, citopenia que no se debe a la leucemia (aspirado o biopsia kostnogo mozga). Si no citopenia está asociado con la leucemia, el tratamiento debe ser interrumpido hasta que el recuento absoluto de neutrófilos de más de 1,000 / ly el recuento de plaquetas de más de 20.000 / microlitro y reanudar el tratamiento a la misma dosis.

En el caso de recurrencia de nuevo debe confirmar la naturaleza de la citopenia y reanudar el tratamiento con una dosis reducida 50 mg 2 una vez al dia (el segundo episodio) o 40 mg 2 una vez al dia (tercer episodio). Si la citopenia originado asociado con la leucemia, debe considerar el aumento de la dosis a 100 mg 2 una vez al dia.

Efecto colateral

Frecuencia: a menudo (Más 1/100 Menos 10/100), con poca frecuencia (Más 1/1000 Menos 1/100).

Desde el sistema digestivo: a menudo - la diarrea, náusea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, inflamación de la mucosa oral (incluyendo mucositis / estomatitis), gastritis, colitis, enterocolitis, fisuras anales, disfagia, trastornos de la alimentación; raramente - esofagitis, úlceras gastrointestinales superiores, obstrucción intestinal, pancreatitis, colecistitis, hepatitis, colestasis, aumento de las transaminasas, giperʙiliruʙinemija, ascitis.

Para los apéndices de la piel y de la piel: Piezas - alopecia, xerosis, acné, urticaria, dermatitis (incluyendo eczema), fotosensibilidad, cambios en las uñas, trastornos de la pigmentación; raramente - úlceras en la piel, dermatosis neutrofílica febril aguda, dermatitis ampollosa, síndrome mano-pie eritrodizestezii.

El sistema respiratorio: infiltrados pulmonares - frecuencia, neumonía, asma bronquial, edema pulmonar, derrame pleural, tos, disnea; raramente - broncoespasmo, El síndrome de dificultad respiratoria aguda, asfixia reticular.

SNC: a menudo - somnolencia, desmayo, temblor, convulsiones; Necas - Amnesia, accidente cerebrovascular, isquémico transitorio, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Desde el lado de la hematopoyesis: Piezas - trombocitopenia, anemia, neutropenia; con poca frecuencia - hipocoagulación, eritroblastopenia.

En la parte del sistema músculo-esquelético: a menudo - miositis, debilidad muscular, rigidez muscular; con poca frecuencia - tendinitis, raʙdomioliz.

Desde la CCC: a menudo - taquicardia, angina, kardiomegalija, infarto de miocardio, Calor "mareas", aumento / disminución de la presión arterial; poca frecuencia - pericarditis, taquicardia ventricular, El síndrome coronario agudo, miokardit, Prolongación del intervalo QTc en el ECG.

Desde el sistema urinario: a menudo - micción frecuente, fallo renal; Necas - proteinuria.

Sistema reproductivo: a menudo - ginecomastia; trastornos menstruales - con poca frecuencia, disminución de la libido.

A partir de los sentidos: a menudo - conjuntivitis, ojos secos, ruido en los oídos, vértigo; disgeusia.

Los hallazgos de laboratorio: a menudo - la actividad de CPK aumento, aumento de la concentración de troponina, hiperuricemia (El síndrome de lisis tumoral); con poca frecuencia - hipoalbuminemia, violación de la agregación plaquetaria, hipocalcemia, gipofosfatemiя.

Otro: a menudo - la debilidad, infección por herpes, septicemia (incluyendo fatal), enterocolitis, retención de líquidos (edema periférico); raramente - hipersensibilidad.

Sobredosis

Tratamiento: terapia simptomaticheskaya.

Interacciones Con La Drogas

Evitar el uso conjunto con el ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodon, El nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) - Aumento de la concentración plasmática de dasatinib. Si es necesario, el uso conjunto de dasatinib redujo la dosis de 20-40 mg / día.

Cuando se combina con inductores de CYP3A4 (Dexametasona, fenitoína, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) disminuye la concentración de plasma de dasatinib. En caso de ser prescrito una menor capacidad para inducir la enzima.

Hypericum perforatum preparaciones dasatinib reduce la concentración en el plasma sanguíneo, por lo que no se recomienda su uso combinado.

El uso simultáneo de antiácidos no es deseable; si es necesario, que se dan por 2 horas antes o después de 2 h después de la administración de dasatinib.

La supresión de la secreción de HCl bloqueadores de los receptores H2 de histamina y los inhibidores de la bomba de protones (famotidina y omeprazol) reduce la concentración de dasatinib. No se recomienda su uso conjunto.

Sustratos del CYP3A4 con un estrecho rango terapéutico (alfentanilo, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, El fentanilo, pimozid, quinidina, sirolimus, tacrolimus, ergotamina, digidroergotamin) debe utilizarse con precaución cuando se combina con dasatinib.

Precauciones

En el tratamiento de la trombocitopenia grave puede ocurrir, anemia y neutropenia, con mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase avanzada o leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo. Supresión de la médula ósea es reversible y tiene lugar en el momento de la cancelación o reducción de la dosis.

Hemogramas completos deben realizarse 1 una vez a la semana en la primera 2 meses de tratamiento, después 1 una vez al mes, o más a menudo (como se indica clínicamente).

En trombocitopenia grave puede observarse sangrado, sangrado en el cerebro, incluyendo fatal.

Puede experimentar la retención de líquidos (pleural, derrame pericárdico, ascitis vyrajyennyi, edema generalizado, edema pulmonar).

Diuréticos retención ajustado fluidos o cursos cortos de corticosteroides, en derrame pleural severo puede requerir toracocentesis y oxigenoterapia.

El dasatinib se usa con precaución en pacientes con intervalo QTc prolongado o en riesgo de su alargamiento (kaliopenia, gipomagniemiya, síndrome de QT largo congénito, con tratamiento antiarrítmico, etc.. Primer ministro, capaz de prolongar el intervalo QT, tratamiento previo con altas dosis de antraciclinas). Antes del tratamiento con dasatinib debería llevar a cabo la corrección de la hipopotasemia e hipomagnesemia.

Aumento de las transaminasas, giperʙiliruʙinemija 3 o 4 Art., hipocalcemia e hipofosfatemia 3 o 4 Artículo. se observaron con mayor frecuencia en pacientes con mieloide o linfoide fase de crisis blástica de la leucemia mieloide crónica, con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo.

La normalización de las transaminasas y / o concentración de bilirrubina se produce después de la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Alivio de hipocalcemia 3 o 4 Artículo. drogas llevadas a Ca2 (dentro).