Эteksilat Dabigatrán
Cuando ATH:
B01AE07
Acciones farmacológicas
Anticoagulantes. El inhibidor directo de la trombina. El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña, no poseer actividad farmacológica. Después de la ingesta de rápidamente absorbida y por hidrólisis, catalizada por esterasas, convertida en dabigatrán.
Dabigatrán es un activo, competitivo, inhibidor directo de la trombina y reversible tiene un efecto principalmente en plasma.
Tak cómo trombina (serinovaya proteasa) Resulta en la cascada de coagulación, el fibrinógeno en fibrina, la inhibición de su actividad previene la formación de un coágulo de sangre. Ingibiruet Dabigatrán svobodnыy trombina, trombina fibrinsvyazыvayushtiy y vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
En vivo y ex vivo en estudios con animales que utilizan una variedad de trombosis demostrado eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras las solicitudes de E / S y de dabigatrán etexilato tras la administración oral.
La estrecha correlación entre la concentración de dabigatrán en plasma y la gravedad del efecto anticoagulante. Dabigatrán udlinyaet aktivirovannoe parcialidad tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmacocinética
Absorción
Después de tomar el perfil farmacocinético de dabigatrán fármaco en el plasma sanguíneo de voluntarios sanos que se caracterizan por un rápido aumento en la concentración de plasma Cmax dentro de logro 0.5-2 no.
Después de llegar a las concentraciones plasmáticas de dabigatrán Cmáx reducida de manera biexponencial, T1 final / 2 está en la media 14-17 h en los jóvenes y 12-14 hora en los ancianos. T1 / 2 no fue dosis-dependiente. Valores de Cmax y AUC varían en proporción a la dosis. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero ralentizado a Tmáx 2 no.
La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán se trata 6.5%.
La investigación para el estudio de la absorción de dabigatrán etexilato más 1-3 horas después de la cirugía demostraron depósito en comparación con voluntarios sanos. Revelado un aumento suave y sin la aparición de las AUC en plasma Cmax. Cmax se observó para 6 horas después de la administración o 7-9 horas después de la cirugía. Se debería notar, Tales factores, como anestesia, paresia gastrointestinal, y la operación quirúrgica, puede tener un valor en el depósito, independientemente de las formas de dosificación de la droga. En otro estudio, se demostró, que lenta la absorción o absorción retraso se observan generalmente sólo en el día de la cirugía. En días posteriores absorción de dabigatrán es rápida con la consecución de la Cmáx en 2 h después de la administración.
Distribución
Capacidad lenta (34-35%) unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de la concentración de la droga. Dabigatrán es Vd 60-70 L y mayor que el volumen de agua corporal total, indicando una distribución tisular moderada de dabigatrán.
Metabolismo y excreción
Después de la administración oral, el dabigatrán etexilato es rápida y completamente en dabigatrán, Es la forma activa en plasma. La principal vía de metabolismo de dabigatrán etexilato es la hidrólisis, catalizada por esterasas, esto va acompañado de su conversión al metabolito activo de dabigatrán.
Cuando las formas de conjugación de dabigatrán 4 isómeros atsilglyukuronidov farmacológicamente aktivnыh: 1-ACERCA DE, 2-ACERCA DE, 3-ACERCA DE, 4-ACERCA DE, cada uno de los cuales es menos de 10% el contenido total de plasma dabigatrán. Las huellas de otros metabolitos se encontraron sólo utilizando métodos analíticos de alta sensibilidad.
Metabolismo y excreción de dabigatrán se estudiaron en voluntarios sanos (hombres) Después odnokpatnogo / en el dabigatrán marcado radiactivamente. La retirada se produjo principalmente a través de los riñones (85%) en forma inalterada. La excreción en las heces estaba a punto 6% De la dosis administrada. Durante 168 h después de la administración de la excreción de drogas de la radiactividad total fue de 88-94% la magnitud de la dosis aplicada.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
En voluntarios con insuficiencia renal leve (CC 30-50 ml / min) el AUC de dabigatrán tras la administración oral fue 2.7 fold aumento en comparación con la prueba con la función renal normal. En la insuficiencia renal, la severa (CC 10-30 ml / min) el AUC de dabigatrán y T1 / 2 aumentos, respectivamente, 6 y 2 veces en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal.
En comparación con los jóvenes, pacientes de edad avanzada, y las AUC Cmax aumentaron respectivamente 40-60% y 25%. En los estudios farmacocinéticos de población con pacientes de edad avanzada a 88 s encontrado, que el dabigatrán recepciones repetida aumentó su contenido y el cuerpo. Los cambios observados fueron correlacionados con la disminución relacionada con la edad en el aclaramiento de creatinina.
En 12 pacientes con insuficiencia hepática moderada violación (Clase B de Child-Pugh) No hubo cambios en el contenido de dabigatrán en comparación con el control.
En los estudios farmacocinéticos de población, los parámetros farmacocinéticos se evaluaron en los pacientes con un peso corporal de 48 a 120 kg. El peso corporal tiene poco efecto sobre el aclaramiento plasmático de dabigatrán. Su contenido en el cuerpo fue mayor en los pacientes con bajo peso corporal. En pacientes que pesen más de 120 kg redujo la eficacia sobre 20%, y el peso corporal 48 kg aumentar aproximadamente 25% en comparación con los pacientes con un peso corporal medio.
En estudios clínicos, 3 fase, no había ninguna diferencia en la eficacia y seguridad de etexilato de dabigatran en hombres y mujeres. En las mujeres, el impacto de la droga estaba en el 40-50% superior, que los hombres, sin embargo, no se requiere modificación de la dosis.
Un estudio comparativo de la farmacocinética de dabigatrán en los europeos y los japoneses después de la administración única y repetida de la droga en los grupos étnicos estudiados mostraron cambios clínicamente significativos. Los estudios farmacocinéticos en pacientes negros no se llevaron a cabo.
Testimonio
Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica.
Régimen de dosificación
El medicamento se prescribe en el interior.
Adultos para la prevención del tromboembolismo venoso (Vermont) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica La dosis recomendada es 220 mg / una vez.
En pacientes con insuficiencia renal moderada tienen un mayor riesgo de hemorragia, la dosis recomendada es de 150 dosis mg.
Para evitar BT después del tratamiento de reemplazo de rodilla se debe comenzar por 1-4 horas después de operaciones de dosificación 110 mg seguida por dosis crecientes de hasta 220 mg / una vez al día para la próxima 10 día. Si no se logró la hemostasia, El tratamiento debe ser retrasado. Si el tratamiento no se inicia el día de la cirugía, la terapia se debe iniciar con una dosis 220 dosis mg.
Para evitar BT después del tratamiento la cirugía de reemplazo de cadera debe ser iniciado por 1-4 horas después de operaciones de dosificación 110 mg seguida por dosis crecientes de hasta 220 mg / una vez al día para la próxima 28-35 día. Si no se logró la hemostasia, El tratamiento debe ser retrasado. Si el tratamiento no se inicia el día de la cirugía, la terapia se debe iniciar con una dosis 220 dosis mg.
Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase B y C de Child-Pugh) o enfermedad del hígado, puede tener un impacto en la supervivencia, o aumentar por encima 2 enzimas hepáticas veces el LSN se excluyeron de los ensayos clínicos. Acerca de, No se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en estos pacientes.
Después de la sobre / en el 85% dabigatrán elimina por vía renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (CC 30-50 ml / min) existe un alto riesgo de sangrado. En estos pacientes, la dosis debe ser reducida a 150 mg /
El aclaramiento de creatinina se determina por Cockcroft:
Para los hombres
CC (ml / min)=(140-edad) X peso (kg)/72 x creatinina sérica (mg / dL)
Para mujeres 0.85 Los valores de control de calidad para los hombres.
No hay datos sobre el uso de la droga en pacientes con insuficiencia renal grave (CC menos de 30 ml / min). No se recomienda el uso del dabigatrán etexilato de drogas en estos pacientes.
Diálisis vыvoditsya Dabigatrán. Los estudios clínicos en estos pacientes no ha sido.
La experiencia con pacientes de edad avanzada edad 75 años limitada. La dosis recomendada es de 150 mg / una vez. Al llevar a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada, que con la edad hay una disminución de la función renal, Se encontró niveles elevados de fármaco en el cuerpo. La dosis debe calcularse como, así como para los pacientes con función renal alterada.
La transición desde el tratamiento de etexilato de dabigatran a una administración parenteral de los anticoagulantes debe llevarse a cabo 24 h después de la última dosis de dabigatrán etexilato.
La transición de los anticoagulantes parenterales dabigatrán etexilato en: sin datos, no se recomienda iniciar la terapia dabigatrán etexilato antes de la introducción prevista de la siguiente dosis de anticoagulante parenteral.
Efecto colateral
En los ensayos controlados de la droga para los pacientes que recibieron 150-220 mg /, parte – Menos 150 mg /, parte – Más 220 mg.
Puede haber sangrado en cualquier sitio. Amplia sangrado es raro. El desarrollo de reacciones adversas fue similar a la reacción en el caso de enoxaparina sódica.
Desde el sistema hematopoyético: anemia, trombocitopenia.
A partir de la coagulación de la sangre: hematoma, heridas sangrantes, hemorragia nasal, El sangrado gastrointestinal, sangrado del recto, sangrado hemorroidal, síndrome hemorrágico cutánea, gemartroz, hematuria.
Desde el sistema digestivo: función hepática anormal, aumento de las transaminasas hepáticas, giperʙiliruʙinemija.
A partir de los parámetros de laboratorio: reducción de la hemoglobina y el hematocrito
Las reacciones locales: sangrado en el sitio de inyección, sangrado en el sitio del catéter.
Complicaciones, relacionada con los procedimientos y cirugías: secreción sanguinolenta de las heridas, moretones después del procedimiento, sangrado después del procedimiento, anemia posleoperatsionnaya, hematoma postraumático, secreción sanguinolenta después del procedimiento, sangrado en el sitio de la incisión, drenaje después del procedimiento, drenaje de la herida.
La frecuencia de las reacciones adversas observadas al tomar dabigatrán etexilato no superó el rango de la frecuencia de las reacciones adversas, Desarrollar usando enoksiparina de sodio.
Contraindicaciones
Insuficiencia renal grave (CC menos de 30 ml / min);
Trastornos hemorrágicos, diatyez gyemorragichyeskii, trastornos de hemostasia espontánea o inducida farmacológicamente;
Activo hemorragia clínicamente significativa;
Función hepática anormal y enfermedad hepática, que pueden afectar a la supervivencia;
El tratamiento simultáneo con quinidina;
La derrota de los órganos como consecuencia de la hemorragia clínicamente significativa, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico en el anterior 6 meses antes del tratamiento;
Edad menor 18 años;
Hipersensibilidad conocida a dabigatrán o dabigatrán etexilato oa cualquiera de los excipientes.
Embarazo y lactancia
En estudios con animales de toxicidad reproductiva se ha identificado. Los datos clínicos sobre el uso de dabigatrán etexilato en el embarazo no está disponible. El riesgo potencial para los seres humanos no es conocida.
Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento de dabigatrán etexilato. En el embarazo, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato, excepto, cuando los beneficios esperados superan los riesgos potenciales.
En el caso de dabigatrán etexilato en periodo de lactancia debe interrumpirse. Los datos clínicos sobre el uso de la droga durante la lactancia no está disponible.
Solicitud de violaciónes de la función hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase B y C de Child-Pugh) o enfermedad del hígado, puede tener un impacto en la supervivencia, o aumentar por encima 2 enzimas hepáticas veces el LSN se excluyeron de los ensayos clínicos. Acerca de, No se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en estos pacientes.
Solicitud de violaciónes de la función renal
Después de la sobre / en el 85% dabigatrán eliminado por vía renal en pacientes con insuficiencia renal moderada (CC 30-50 ml / min) existe un alto riesgo de sangrado. En estos pacientes, la dosis debe ser reducida a 150 mg /
El aclaramiento de creatinina puede determinarse utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:
140 – edad (en años)) x peso corporal (kg)
El aclaramiento de creatinina (ml / min)
Hombres 72 x sыvorotochnыy creatinina (mg / 100ml)
0.85 X (140 – edad (en años)) x peso corporal (kg)
El aclaramiento de creatinina (ml / min)
Mujer 72 x sыvorotochnыy creatinina (mg / 100ml).
No hay datos sobre el uso de la droga en pacientes con insuficiencia renal grave (CC menos de 30 ml / min). No se recomienda el uso del dabigatrán etexilato de drogas en estos pacientes.
Diálisis vыvoditsya Dabigatrán. Los estudios clínicos en estos pacientes no ha sido.
Precauciones
La heparina no fraccionada se puede emplear para mantener el catéter venoso o arterial central que funcione.
No debe ser utilizado simultáneamente con el fármaco dabigatran etexilato de heparina no fraccionada o sus derivados, nizkokomolekulyarnye heparinas, fondaparinux sódico, desirudin, agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores, GPIIb / IIIa, El clopidogrel, ticlopidina, dextrano, antagonistas K sulfinpirazona y vitamínicos.
El uso combinado de dabigatrán etexilato en recomendable para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la dosis de ácido acetilsalicílico en dosis 75-320 mg aumenta el riesgo de sangrado. Datos, evidencia de un mayor riesgo de hemorragia, asociado con dabigatrán etexilato de dabigatrán al tomar la dosis recomendada, enfermo, obtener una pequeña dosis de aspirina para prevenir las enfermedades cardiovasculares, no. Pero, La información disponible se limita, por lo que la aplicación conjunta de ácido acetilsalicílico a dosis bajas de dabigatrán etexilato y necesario para monitorear al paciente con el propósito de diagnóstico a tiempo de sangrado.
La observación cuidadosa (en busca de signos de sangrado o anemia) se debe realizar en los casos, cuando sea posible aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas:
reciente biopsia o trauma;
el uso de medicamentos, aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas;
dabigatrán etexilato con la combinación de drogas, que afectan a los procesos de hemostasia o coagulación;
endocarditis bacteriana.
Nombramiento de un corto tiempo AINE cuando se combinan con la analgesia cadena de dabigatrán etexilato después de la cirugía no aumenta el riesgo de hemorragia. Se dispone de datos limitados en relación con la administración sistémica de los AINE T1 / 2 es menor que 12 h conjuntamente con dabigatrán etexilato, confirmar un mayor riesgo de sangrado están ausentes.
Al llevar a cabo estudios farmacocinéticos han demostrado, En pacientes con función renal reducida, incluido. relacionada con la edad, Tomó nota un aumento en la eficacia de los medicamentos. En pacientes con función renal moderadamente disminuido (CC 30-50 ml / min) se recomienda reducir la dosis diaria 150 mg dabigatrán / dabigatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CC <30 ml / min). Con el desarrollo de la insuficiencia renal aguda del fármaco debe interrumpirse.
En el caso de la punción lumbar traumática o repetido y el uso prolongado de catéter epidural puede aumentar el riesgo de hemorragia hematoma espinal o epidural. La primera dosis de dabigatrán etexilato debe ser no antes de tomar 2 horas después de la retirada del catéter. Estos pacientes deben ser monitorizados para detectar posible detección de síntomas neurológicos.
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de gestión
Los efectos de dabigatrán etexilato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se ha estudiado.
Sobredosis
No hay antídoto para dabigatrán etexilato de dabigatrán o.
El uso de dosis, de lo recomendado, Esto conduce a un aumento del riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia, el tratamiento debe ser detenido para determinar las causas de la hemorragia. Dada la principal vía de eliminación de dabigatrán través de los riñones, Se recomienda para asegurar la producción de orina adecuada. Si es necesario, posible hemostasis quirúrgica o transfusión de plasma fresco congelado.
Diálisis udalyaetsya Dabigatrán, Sin embargo, la experiencia clínica con este método, no hay.
Interacciones Con La Drogas
El uso combinado de fármacos, que afecta a los procesos de hemostasia o coagulación, antagonistas de la vitamina K, incluyendo, puede aumentar significativamente el riesgo de hemorragia.
Dabigatrán etexilato эteksilat y no están metaboliziruyutsya con uchastiem sistemы citocromo P450 y vliyayut in vitro del citocromo P450 en fermentы por persona. Por lo tanto, cuando se combina con el uso de las interacciones entre medicamentos dabigatrán etexilato no se espera.
Cuando se combina con la interacción de atorvastatina no se observa.
En una solicitud conjunta farmacocinética de dabigatrán etexilato y el diclofenaco no cambiaron, indicando poca interacción. Aplicación en un corto tiempo AINE para el alivio del dolor después de la cirugía no aumentó el riesgo de hemorragia.
Existe una experiencia limitada con el uso de dabigatrán etexilato en combinación con un AINE sistemática a largo plazo, y por lo tanto requiere un seguimiento cuidadoso de los pacientes.
Interacción farmacocinética con digoxina no se revela.
En los estudios clínicos no reveló el efecto de la combinación de pantoprazol u otros inhibidores de la bomba de protones y etexilato de dabigatran para el desarrollo de sangrado o farmacológicos efectos.
En una solicitud conjunta con ranitidina medida de la absorción de dabigatrán no se cambia.
En una solicitud conjunta de dabigatrán etexilato y amiodarona tasa y grado de absorción de la formación de este último y de su metabolito activo dezetilamiodarona sin cambios. AUC y Cmax aumentó en 60% y 50% respectivamente. En una solicitud conjunta de dabigatrán etexilato y amiodarona es necesario reducir la dosis de dabigatrán etexilato para 150 mg / Debido a la larga T1 / 2 de amiodarona las posibles interacciones medicamentosas pueden persistir por varias semanas después de la interrupción de la amiodarona.
Se debe tener precaución cuando el dabigatrán etexilato una solicitud conjunta con los inhibidores activos de P-glicoproteína (verapamilo, claritromicina).
La administración repetida de verapamil durante varios días condujo a un aumento en la concentración de dabigatrán 50-60%. Este efecto se puede reducir mediante la asignación de al menos dabigatran 2 horas antes de verapamil de drogas.
La administración simultánea de dabigatrán etexilato con quinidina está contraindicada.
Inductores potenciales, tales como rifampicina y hypericum extracto de la hierba, puede reducir el efecto de dabigatrán. Se debe tener precaución cuando se utiliza en combinación con estos fármacos dabigatrán.
En una solicitud conjunta con antiácidos y los medios de dabigatrán, secreción gástrica deprimente, cambiar la dosis de dabigatrán no se requiere.
No hubo interacciones con los analgésicos opioides de dabigatrán, Diuréticos, paracetamol, AINE (incluido. Inhibidores de la COX-2), inhibidores de la MMC-CoA reductasa, preparativos, la reducción del colesterol / triglicéridos (sin relación con estatinas), II bloqueadores de los receptores de la angiotensina, Inhibidores de la ECA, bloqueadores beta, bloqueadores del canal del calcio, prokinetiki, benzodiazepinas.
