Bortezomib

Cuando ATH:
L01XX32

El agente antitumoral, inhibidor de la proteasomnyj. Bortezomib es un modificado ácido bórico. Solubilidad en agua 3.3-3.8 mg/ml en el rango de pH 2-6.5. Peso molecular 384,24.

Acciones farmacológicas.
Antitumoral.

Solicitud.

Pacientes con mieloma múltiple, pasado, menos, 2 curso de tratamiento, que allí ha sido una progresión de la enfermedad después del último curso.

Infancia (la seguridad y la eficacia en niños no han sido establecidas).

Puede administrarse a mujeres embarazadas sólo si, si los beneficios del tratamiento superan el riesgo potencial para el feto (No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas). Desconocido, Si placenta de bortezomib. En el caso de embarazo o durante el embarazo planeado debe notificar a la paciente del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad de procrear durante el tratamiento, es necesario utilizar métodos efectivos de anticoncepción.

Categoría acciones resultan en FDA - D. (Hay evidencia del riesgo de efectos adversos de los fármacos sobre el feto humano, obtenido en la investigación o en la práctica, Sin embargo, los beneficios potenciales, asociados con las drogas en embarazada, pueden justificar su uso, a pesar de la posible riesgo, si se necesita la droga en situaciones que amenazan la vida o enfermedad grave, cuando los agentes más seguros no deben ser utilizados o son ineficaces.)

Bortezomib no mostró propiedades teratogénicas en estudios preclínicos de toxicidad en ratas y conejos en la dosis más alta probada (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² en ratas y 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² conejos) con la introducción durante el periodo de organogénesis.. Estas dosis son aproximadamente equivalentes 1/2 dosis clínica 1,3 mg / m² basada en la superficie corporal.

En conejas preñadas, tratados con bortezomib en dosis organogeneza 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), Había postimplantacionnye significativa pérdida y disminución de la cantidad de cachorros viables al nacer. Cachorros de estos rendimientos al nacer también habían reducido peso corporal.

Desconocido, Si bortezomib en la leche materna de las mujeres. Desde muchos caballos de fuerza excretiruyutza en el seno de la leche y pueden tener graves efectos en los niños, amamantado, en el momento de la terapia de bortezomibom deben dejar la lactancia materna.

Presenta los resultados de dos estudios que 228 pacientes con mieloma múltiple, tratados con dosis de bortezomib 1,3 mg / m² dos veces a la semana para 2 semanas con un descanso de 10 días (la duración del tratamiento es 21 día) un plazo máximo de no más de 8 ciclos.

Los efectos secundarios más frecuentes fueron astenia condiciones (incluyendo fatiga, debilidad general, malestar) (65%), náusea (64%), diarrea (51%), disminución del apetito (incluyendo anorexia) (43%), estreñimiento (43%), trombocitopenia (43%), neuropatía periférica (incluyendo periférica neuropatía periférica sensorial y empeoramiento) (37%), fiebre (36%), vómitos (36%), anemia (32%). Por lo menos 14% los pacientes experimentaron al menos un episodio 4 toxicidad, el más común entre ellos fueron trombocitopenia (3%) y neutropenia (3%).

La siguiente tabla muestra los efectos secundarios más comunes, observado en los ensayos clínicos en pacientes, tratados con bortezomib. Todo incluido en la tabla se observaron efectos en ≥ 10% de los pacientes. En el nerandomizirovannom estudio es a menudo imposible distinguir entre los eventos adversos, asociados con la adquisición de medicamentos y efectos, debido a la enfermedad.

Efectos secundarios, observado en los ensayos clínicos en los pacientes en el tratamiento de bortezomibom (N = 228)

Efectos secundarios graves. Efectos secundarios graves se definen como cualquier caso, cualquiera sea la causa,, que tenía el resultado de la muerte, era peligrosa para la vida, requiera hospitalización o extendido la hospitalización actual, la impotencia resultante de grandes o considerado importante caso médico.

Durante el estudio, se han observado efectos secundarios serios en 113 (50%) de 228 pacientes. Los efectos secundarios graves más comunes fueron fiebre (7%), neumonía (7%), diarrea (6%), vómitos (5%), degidratatsiya (5%), náusea (4%).

Efectos secundarios, marcadas por los investigadores como causados por medicamentos y causando la interrupción del tratamiento, no se observó en 18% pacientes. La razón para el cese de la medicación sirve como neuropatía periférica (5%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%), fatiga (2%).

Se reportaron dos muertes, considerado por los investigadores como presuntamente vinculados para estudiar medicina: un caso de paro cardíaco debido a la enfermedad cardio-pulmonar y de un caso, debido a la insuficiencia respiratoria.

Condiciones de astenia (fatiga, debilidad generalizada, malestar). Fatiga fue marcada en 65% pacientes y principalmente 1 y 2 severidad. Inicialmente se observó fatiga más frecuentemente durante los ciclos de la terapia-1ª y 2ª. Astenia 3 título que se otorga en el 18% pacientes. Tratamiento detenido debido a aumento de la fatiga 2% pacientes.

Efectos gastrointestinales, observado en la mayoría de los pacientes-náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos. Efectos 3 y 4 grados de síntomas fueron observados en 21% y se han identificado como grave de 13% pacientes. Vómito y la diarrea eran pesados y tenía 3 medida de la 7%, 4 el grado de es menor que 1% pacientes. Tratamiento descontinuado debido a trastornos del tracto digestivo 5% pacientes. Disminución del apetito (anorexia) fue marcado como un efecto secundario de 43% pacientes (3 severidad: 3%).

La trombocitopenia en el tratamiento de bortezomibom se ha observado en 43% pacientes, Se caracteriza por una disminución dosis-dependiente en el número de plaquetas en el período de aplicación con bortezomib (de 1 por 11 día) y volvió al nivel original en rotura del período (días con 12 por 21) en cada ciclo. El número de plaquetas disminuido 40% en comparación con el original. El número de plaquetas menos de 50 º. células / ml o menos 10 º. células/μl en el 27 y 3% de los pacientes, respectivamente. Tratamiento descontinuado debido a trombocitopenia, independientemente de su grado de severidad 4% pacientes.

Neuropatía sensorial periférica. Neuropatía, incluyendo neuropatía periférica sensorial y empeoramiento, se hizo referencia en 37% casos. Neuropatía periférica 3 grado — 14%, Ha habido casos de neuropatía 4 grados. La manifestación inicial o empeoramiento de la neuropatía anterior observada durante el ciclo de tratamiento. Neuropatía fue la razón para la cancelación de la droga 6% casos. Más que 80% pacientes, involucrados en el estudio, Había signos y síntomas de neuropatía periférica en comparación con el estado inicial. Frecuencia de neuropatía 3 grado fue 5% (2 de 41 paciente) personas sin neuropatía previa. Los síntomas pueden mejorar o volver al nivel original en algunos pacientes durante la retirada. Partitura completa según el desarrollo de este tipo de toxicidad de vez en cuando no llevó a cabo.

Fiebre (>38 ° C) marcado como un efecto secundario de 36% pacientes y tenía 3 medida de la 4% pacientes.

La neutropenia u met 26% enfermo y había 3 medida en 13% casos y 4 es el grado en 3%. La frecuencia de neutropenia febril fue de <1%.

Gipotenziya (incluidos los informes de la hipotensión ortostática) se observó en 12% pacientes, mayoría de los casos ha sido 1 y 2 severidad, en 4% - 3 grados, Nadie tenía hipotensión 4 severidad. Pacientes, con gipotenzia de ortostatical reportado, no tenía ninguna tal investigación temprana, la mitad de los pacientes tenía hipertensión anterior, en 1/3 -neuropatía periférica. Se pueden ajustar dosis de fármacos antihipertensivos en pacientes, recibir bortezomib. En 4% pacientes con hipotensión, incluyendo ortostática, Que simultáneamente se desmayo.

Efectos secundarios graves durante los ensayos clínicos. Aproximadamente 580 experimentado efectos adversos graves pacientes (no descritas), considerados como posiblemente relacionados con el tratamiento y marcado al menos un paciente, receptor de bortezomib como monoterapia o en combinación con otros medios de quimioterapia. Estos estudios se realizaron en pacientes con neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidnymi.

Enfermedades de la sangre y sistema linfático: coagulación intravascular diseminada.

Enfermedad del corazón: episodios de fibrilación auricular, flutter auricular, Amiloidosis cardíaca, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia miocardica, infarto de miocardio, derrame pericárdico, edema pulmonar, taquicardia ventricular.

Enfermedades del tracto digestivo: ascitis, disfagia, fekaloma, gastritis hemorrágica, gematemezis, pseudoileus, obstrucción de colon, obstrucción del intestino delgado, Tripa de tostoj CPMSR, estomatitis, suelo, pancreatitis aguda.

Sistema hepatobiliar: giperʙiliruʙinemija, Trombosis de la vena porta.

El sistema inmune: reacciones anafilácticas, reacciones de hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: bacteriemia.

Daño, Intoxicación con, complicaciones: fracturas, hematoma subdural.

Metabolismo y el metabolismo: hipocalcemia, hiperuricemia, kaliopenia, giponatriemiya, El síndrome de lisis tumoral.

Sistema nervioso: ataxia, coma, mareo, disartria, alteración del sistema nervioso autónomo, parálisis de nervios craneales, convulsiva ajusta tipo gran mal, accidente cerebrovascular hemorrágico, trastornos del movimiento, compresión de la médula espinal, tranzitornaya ataque ishemicheskaya.

Psiquiatría: ažitaciâ, confusión, psicosis, pensamientos suicidas.

Riñón y vías urinarias: piedras en el riñón, hidronefrosis bilateral, espasmos de la vejiga, hematuria, incontinencia urinaria, retención urinaria, fallo renal (aguda y crónica), nefritis proliferativa klubočkovyj.

Sistema respiratorio: El síndrome de dificultad respiratoria aguda, atelectasia, exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disfagia, disnea, dificultad para respirar al hacer esfuerzos, sangrado por la nariz, hemoptisis, gipoksiya, legkïx infiltración, derrame pleural, neumonitis, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria.

Vascular: trastornos cerebrovasculares, La trombosis venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar.

Cooperación.

EN in vitro los estudios sobre humanos hígado Ca2 + espectáculos, bortezomib es un sustrato de las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. La condición de los pacientes, al mismo tiempo recibir bortezomib y HP, son inhibidores o inductores de CYP3A4, deben ser observados cuidadosamente debido a la toxicidad potencial o reducir la efectividad de la terapia. Durante los ensayos clínicos reportaron hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus, tomando gipoglikemicakie oral significa. Pacientes, al mismo tiempo la sede de bortezomib y oral gipoglikemicakie HP, Necesita controlar el nivel de glucosa en la sangre y la dosis ajuste medio hipoglicémico.

Bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas hepáticas del citocromo microsomal P450 CYP1A2,, CYP2C9, CYP2D6, IC DE CYP3A4₅₀ >30 μm (>11,5 ug / ml). Bortezomib puede inhibir la actividad de CYP2C19 (IC₅₀= 18 μm; 6,9 ug / ml) y aumento de la exposición sustancias, que son el sustrato para esta enzima. Bortezomib no es induce la actividad de CYP3A4 y CYP1A2 en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

Sobredosis.

Describe un caso de sobredosis con bortezomib (exceder la dosis recomendada más 2 veces) en un paciente con sepsis, termina letal.

Los síntomas: trombocitopenia y la hipotensión sintomática aguda.

Tratamiento: control de la hemodinámica, mantenimiento de las funciones vitales, terapia simptomaticheskaya (incluido. terapia infuzionnaya). Antídoto Spetsificheskiy desconocida.

Dosificación y Administración.

B /. La dosis recomendada 1,3 mg / m² como un bolo durante 3-5 con dos veces a la semana durante 2 Sol (en 1, 4, 8 y 11 día) Después de un descanso de 10 días (días 12-21). Para la terapia a largo plazo, más 8 ciclos pueden ser administrado el fármaco al esquema estándar o régimen, 1 una vez a la semana para 4 Sol (día 1, 8, 15 y 22) Después de un descanso de 13 días (23 días-35). Entre la introducción de la serie dosis deben ser por lo menos con bortezomib 72 no.

Precauciones.

Bortezomib puede nombrar solamente por el médico, con la experiencia de la quimioterapia contra el cáncer.

Neuropatía periférica. Si tiene neuropatía (cm. Efectos secundarios), sobre todo touchpad (Aunque ha habido otros casos, incluido. neuropatía del sensorial-motor mezclada), llevar a cabo una terapia de apoyo. En pacientes con síntomas anteriores (insensibilidad, dolor o sensación de ardor en las manos o los pies) o síntomas de la neuropatía periférica pueden exacerbar enfermedades. Pacientes deben ser vigilados para la detección oportuna de síntomas tales, como el escozor, giperesteziya, gipesteziya, parestesia, molestia o dolor neuropático. Cuando nuevos o reforzar los síntomas de neuropatía pueden requerir dosis inferiores y cambiar el modo de dosificación.

Gipotenziya. Desde terapia bortezomibom acompañada por el desarrollo de la hipotensión ortostática (cm. Efectos secundarios), que puede ocurrir durante la terapia, Usted debe ejercer precaución al tratar a pacientes, historia reciente de los episodios de pérdida de la conciencia, recibir gipotenzivee PP, como también en pacientes con deshidratación en el fondo de la diarrea o vómitos.

Cuando se aplica con bortezomib describe el desarrollo o fortalecimiento de las existentes Insuficiencia cardíaca congestiva, pueden predisponer a la retención de líquidos.

Antes y durante cada ciclo de la terapia debe llevar a cabo análisis de la fórmula leucocitaria de sangre y el número de plaquetas.

La trombocitopenia expresan tanto como sea posible en el día 11 de ciclo, Nivel de plaquetas se restablece a los valores originales para el siguiente ciclo (cm. Efectos secundarios). Con la disminución en el número de plaquetas menor 25 tú. / μl la terapia debe ser suspendida, Cuando se restaura el número de plaquetas es continuar en pequeñas dosis con una comparación cuidadosa de los posibles beneficios y riesgos del tratamiento. Ha habido informes de gastrointestinales y hemorragias intracerebral′nyh, asociada a la trombocitopenia llamado bortezomibom. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica puede ser aplicado a los factores estimulantes de colonias, Transfusión de plaquetas y eritrocitarna masa.

Para prevenir las náuseas y vómitos antieméticos medicamentos utilizados, Si usted experimenta diarrea antidiarreico-HP, para prevenir o tratar la deshidratación rehidratación y mantenimiento del equilibrio de vodno-elektrolitnogo. Con respecto al posible desarrollo de íleo debe realizar monitorización dinámica de pacientes con estreñimiento.

Con respecto al posible desarrollo de hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral relacionada con, durante el tratamiento para determinar la concentración de ácido úrico y creatinina en el suero. Para evitar gieperriquemii para beber,, Si es necesario, alopurinol y la alcalinización de la orina. En el tratamiento de pacientes con amiloidozom debe tener cuidado, tk. impacto desconocido de opresión actividad del proteasoma en enfermedades, acompañado por un aumento en el contenido de proteína.

Cuando se trabaja con el producto debe cumplir con las normas generalmente aceptadas de tratamiento con fármacos citotóxicos.

Algunos efectos secundarios (fatiga, mareo, hipotensión ortostática, visión borrosa), puede afectar la capacidad para conducir y realizar las actividades, requiere alta concentración y velocidad psicomotora reacciones, así que tenga cuidado.