ATRIANS

Material activo: неларабин
Cuando ATH: L01BB07
CCF: Medicamento contra el cáncer. Antimetaʙolit
ICD-10 códigos (testimonio): (C) 91.0
Cuando CSF: 22.02.02
Fabricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusia)

FARMACÉUTICA FORMULARIO, COMPOSICIÓN Y ENVASADO

Solución para perfusión claro, incoloro, sin inclusiones visibles mecánicas.

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico, Hidróxido de sodio, agua d / y.

50 ml – botellas (6) – paquetes de cartón.

Acciones farmacológicas

Medicamento contra el cáncer. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, y luego, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Consecuentemente, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmacocinética

Absorción

C_máximo ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, que C_máximo неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_máximo неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, respectivamente.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, respectivamente, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_máximo для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_máximo и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribución

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, respectivamente, 115 л/м² y 89.4 л/м². En Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 л/м² y 32.1 л/м² en adultos y niños, respectivamente.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incluido. при схеме введения “1, 3, 5 día”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_máximo y AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% y 30%, respectivamente, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolismo

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Además, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Deducción

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 es, respectivamente, 30 Minas y 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 a 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, respectivamente, 138 l / h / m² y 125 l / h / m² en un día 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l / h / m² adultos y 10.8 l / h / m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, respectivamente, 5.3% y 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC menos de 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Seguridad y efectividad clínica

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) en 18% casos (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 a 195+ semanas; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Grupo 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% casos (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 a 36.4 semanas; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 de 27 pacientes, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pacientes (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 de 7 pacientes, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. En 3 de ellos (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Testimonio

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Régimen de dosificación

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

A Adulto (16 y mayores) La dosis recomendada es de 1500 mg / m² YO /, durante 2 no, в дни 1, 3 y 5 todos 21 día.

A niños (a 16 años) La dosis recomendada es de 650 mg / m², YO /, durante 1 no, последовательно 5 día (día 1-5) todos 21 día.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при violaciónes la función renal (CC menos de 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pacientes con insuficiencia hepática.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Efecto colateral

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 adultos y 84 niños, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatigabilidad, trastornos gastrointestinales, violación de la hematopoyesis, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

La incidencia de eventos adversos clasificados como sigue: A Menudo (≥1 / 10), a menudo (≥ 1/100, <1/10), algunas veces (≥1 / 1000, <1/100), raramente (≥1 / 10 000, <1 /1000), raramente (<1/10 000), incluyendo casos individuales.

Infecciones e infestaciones: A Menudo – infección, incluyendo sepsis, бактериемию, neumonía, infecciones fúngicas. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasias de la (доброкачественные и злокачественные, incluyendo quistes y pólipos): часто у взрослых – El síndrome de lisis tumoral.

Metabolismo: A Menudo – kaliopenia (niños); a menudo – kaliopenia (adultos), hipocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (niños), anorexia (adultos), увеличение концентрации креатинина в крови.

Desde el sistema hematopoyético: A Menudo – neutropenia febril (adultos), neutropenia, leucopenia (niños), trombocitopenia, anemia; a menudo – neutropenia febril (niños), leucopenia (adultos).

Sistema cardiovascular: часто у взрослых – disminución de la presión arterial.

El sistema respiratorio: очень часто у взрослых – disnea, tos; a menudo – derrame pleural, свистящие хрипы

Desde el sistema digestivo: очень часто у взрослых – diarrea, náusea, vómitos, estreñimiento; часто у взрослых – estomatitis, dolor de estómago, niños – diarrea, estomatitis, náusea, vómitos, estreñimiento.

Del lado del hígado y del tracto biliar.: очень часто у детей – aumento de las transaminasas hepáticas; a menudo – giperʙiliruʙinemija, adulto – el aumento de la concentración de AST.

En la parte del sistema músculo-esquelético: очень часто у взрослых – mialgia; часто у взрослых – debilidad muscular, dolor de espalda, artralgia, dolor en las extremidades, niños – artralgia, dolor en las extremidades.

Desde el cuerpo como un todo: очень часто у взрослых – hinchazón, edema periférico, fiebre, dolor, fatigabilidad, astenia; часто у взрослых – trastorno de la marcha, niños – fiebre, dolor, fatigabilidad, astenia.

Por parte de la vista: часто у взрослых – visión borrosa.

Desde el sistema nervioso: очень часто у взрослых – mareo, disminución de la sensibilidad, parestesia, somnolencia, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), dolor de cabeza, niños – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), dolor de cabeza; часто у взрослых – confusión, amnesia, disgeusia, нарушение контроля равновесия тела, visión borrosa, convulsiones (включая конвульсии, estado epiléptico, большой эпилептический приступ), ataxia, temblor, niños – somnolencia, disminución de la sensibilidad, parestesia, convulsiones (включая конвульсии, estado epiléptico, большой эпилептический приступ), temblor, ataxia, confusión; raramente – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a cualquier componente de la droga.

Embarazo y lactancia

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (amamantamiento) no.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Precauciones

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 y mayores). Puede Ser, que los pacientes 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de gestión

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, que requieren capacidad de respuesta.

Sobredosis

Не существует специфического антидота.

Los síntomas: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Tratamiento: terapia sintomática. La hemodiálisis no es eficaz.

Interacciones Con La Drogas

30-infusión minutos 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Además, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (Menos 25%) и не зависит от концентрации. Así, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Condiciones de suministro de las farmacias

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Condiciones y términos

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Duracion – 3 año.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 no.