Saudita

Material activo: leflunomida
Cuando ATH: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
ICD-10 códigos (testimonio): M05, M07
Cuando CSF: 05.02
Fabricante: Sanofi-Aventis Germany GmbH (Alemania)

FARMACÉUTICA FORMULARIO, COMPOSICIÓN Y ENVASADO

Píldoras, Cine-revestido blanco o casi blanco, redondo, etiquetado “ZBN” en un lado.

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona (polividona K25), dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, krospovydon.

La composición de la cáscara: gipromelloza, macrogol 8000, Dióxido de titanio (E171), talco.

30 Ordenador personal. – botellas de plástico (1) – paquetes de cartón.
100 Ordenador personal. – botellas de plástico (1) – paquetes de cartón.

Píldoras, Cine-revestido от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, Triangular, lenticular, etiquetado “ZBO” en un lado.

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona (polividona K25), dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, krospovydon.

La composición de la cáscara: gipromelloza, macrogol 8000, Dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), talco.

30 Ordenador personal. – botellas de plástico (1) – paquetes de cartón.
100 Ordenador personal. – botellas de plástico (1) – paquetes de cartón.

Píldoras, Cine-revestido blanco o casi blanco, redondo, etiquetado “ZBP” en un lado.

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona (polividona K25), talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, krospovydon.

La composición de la cáscara: gipromelloza, macrogol 8000, Dióxido de titanio (E171), talco.

3 Ordenador personal. – envases Valium planimétrica (1) – paquetes de cartón.

Acciones farmacológicas

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, inmunomodulador (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, aparentemente, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, incluida la artritis reumatoide.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 Meses.

Farmacocinética

Absorción y distribución

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. C_máximo метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 mg para 3 día. Это позволило быстро достигнуть C_ss А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 mg 25 mg. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. A una dosis de 20 мг/сут средняя C_ss А771726 составляла 35 ug / ml.

Metabolismo

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

Deducción

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 ml / h. T_1/2 – acerca de 2 semanas.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Pacientes, hemodiálisis, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 veces, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, tk. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 La farmacocinética en niños y adolescentes es similar a la farmacocinética en adultos.

Los pacientes ancianos (65 y mayores) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Testimonio

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Régimen de dosificación

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 mg al día durante 3 día. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom ARTHRO рекомендуют прием в дозе от 10 a 20 mg 1 tiempo / día; en псориатическом артрите – 20 mg 1 tiempo / día.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 Meses.

Los comprimidos deben tragarse enteros, beber mucho líquido, independientemente de la comida.

Не требуется коррекции дозы для pacientes de mayor edad 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Efecto colateral

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: típico – 1-10%, atípico – 0.1-1%, pocos – 0.01-0.1%, muy raro – 0.01% Menos.

Sistema cardiovascular: típico – un aumento moderado de la presión arterial; pocos – marcado aumento en la presión arterial; muy raro – vasculitis (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

Desde el sistema digestivo: típico – diarrea, náusea, vómitos, anorexia, поражения слизистой оболочки полости рта (tordo, изъязвление губ), dolor en el abdomen, aumento de las transaminasas hepáticas (особенно АЛТ), menos frecuente – GGT, Fosfatasa alcalina, giperʙiliruʙinemija; pocos – hepatitis, ictericia, colestasis; muy raro – lesiones hepáticas graves (insuficiencia hepática, острый некроз печени, que puede llevar a la muerte), pancreatitis.

El sistema respiratorio: muy raro – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) que puede ser fatal.

Metabolismo: típico – pérdida de peso, astenia; atípico – kaliopenia.

Desde el sistema nervioso central y periférico: típico – dolor de cabeza, mareo, астении, parestesia; atípico – alteración del gusto, ansiedad; muy raro – perifericheskaya neuropatía.

En la parte del sistema músculo-esquelético: típico – tendinitis; atípico – ruptura del tendón.

Reacciones dermatológicas: típico – aumento de la caída del cabello, eczema, xerosis; muy raro – eritema multiforme.

Reacciones alérgicas: típico – легкие аллергические реакции, erupción (incluido. macular-papular), picazón; atípico – urticaria; muy raro – Síndrome de Stevens-Johnson, Síndrome de Lyell.

Desde el sistema hematopoyético: típico – leucopenia (leucocitos >2000/l); atípico – anemia, trombocitopenia (plaquetas <100 000/l); pocos – eozinofilija, leucopenia (leucocitos <2000/l), pancitopenia; muy raro – agranulocitosis. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Otro: muy raro – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (rinitis, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Contraindicaciones

- La función hepática anormal;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (incluido. SIDA);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, leucopenia, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

- Heavy, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (incluido. síndrome nefrótico);

- Embarazo;

- Lactancia (la lactancia materna);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 mg / l. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Hombres, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

No se recomienda el uso del fármaco en niños y adolescentes menores de 18 años, tk. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

Embarazo y lactancia

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 ug / l). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Mujer, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить procedimiento “отмывания” producto, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 veces / día para 11 día o 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 veces / día para 11 día).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 veces con un intervalo de 14 día. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 ug / l, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 Meses.

Debe tenerse en cuenta, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 año.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Los estudios en animales han demostrado, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Precauciones

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (de 1 a 4 semanas), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 veces / día para 11 día o 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 veces / día para 11 día). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

Innecesariamente. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, Asumió, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 meses de la terapia. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, todos 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 veces cada 6-8 semanas. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 mg 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 veces, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, todos 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 semanas. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (cloroquina, гидроксихлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) no recomendado, tk. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (por ejemplo,, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® pacientes, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Reacciones dermatológicas

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Las complicaciones infecciosas

Conocido, que las drogas, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, normalmente, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Presión sanguínea

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 mg 3 veces / día para 11 día o 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 veces / día para 11 día.

Sobredosis

Los síntomas: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, dolor de estómago, leucopenia, anemia, повышение показателей функционального состояния печени.

Tratamiento: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Colestiramina, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 mg 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% mediante 24 ч и на 49-65% mediante 48 no.

Viendo, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 g cada 6 h durante el día) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% mediante 24 ч и на 48% mediante 48 no.

Возможно повторение процедуры “отмывания” como se indica clínicamente.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Interacciones Con La Drogas

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 mg / día) и метотрексатом (10-25 mg por semana).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Se cree, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Enzimas, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, desconocido. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_máximo А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Estudios in vitro han demostrado, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® con otros fármacos, метаболизирующимися CYP2C9 (fenitoína, warfarina, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

En el estudio, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, que contiene 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-penitsillaminom, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Innecesariamente. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (escarpa- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (por ejemplo,, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Vacunación

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. No obstante, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

Condiciones de suministro de las farmacias

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Condiciones y términos

El medicamento se debe almacenar a temperaturas no superiores a 25 ° C. Duracion – 3 año.