Aprepitant

Cuando ATH:
A04AD12

Característica.

Antiemético. Blanco o casi sólido blanco, prácticamente insoluble en agua, apenas soluble en etanol y acetato de isopropilo y ligeramente soluble acetonitrilo. Peso molecular 534,43.

Acciones farmacológicas.
Antiemético.

Solicitud.

Para la prevención de agudos y retardados náuseas y vómitos, provoca alta- umerennoemetogennymi o medicamentos contra el cáncer (en combinación con otros agentes antieméticos).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad, insuficiencia hepática severa (>9 puntos en la escala Child-Pugh); uso simultáneo con pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida y (cm. "Interacción").

Se aplican restricciones.

Infancia (seguridad y eficacia de aprepitant no se ha estudiado en niños).

Embarazo y lactancia.

Efectos teratogénicos. Teratogenicidad Investigación, llevado a cabo en ratas utilizando dosis orales de hasta 1000 mg / kg dos veces al día (плазменная AUC_{0-24 h} - Sobre 1,6 la exposición en humanos a la dosis recomendada) y en conejos a dosis orales de hasta 25 mg / kg / día (плазменная AUC_{0-24 h} - Sobre 1,4 la exposición en humanos a la dosis recomendada) no mostró alteraciones en la fertilidad o malformaciones en el feto. Adecuada y estudios clínicos bien controlados seguridad de embarazo no ha sido, Por lo tanto, no se recomienda el nombramiento durante el embarazo.

Categoría acciones resultan en FDA - B. (El estudio de la reproducción en animales no reveló riesgo de efectos adversos en el feto, y los estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han hecho.)

El aprepitant se excreta en la leche de ratas. Desconocido, si aprepitant se asigna con la leche materna en humanos. Si es necesario, el uso durante la lactancia debe decidir la cuestión de la terminación de la lactancia debido al riesgo de efectos no deseados de aprepitant en lactantes (potentsialyno cancerígenos, se muestra en estudios en roedores).

Efectos secundarios.

Dos ensayos clínicos bien controlados en pacientes, vysokoemetogennuyu terapia contra el cáncer recibir, 544 de los pacientes que recibieron aprepitant 1 ciclo de quimioterapia. Aprepitant se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona. En la mayoría de los casos, los efectos secundarios, identificado durante los estudios, Fue leve a moderada. En el bucle 1 No se observaron efectos secundarios en aproximadamente 69% pacientes, aprepitant poluchavshih, en comparación con 68% pacientes, están en la terapia estándar. La siguiente tabla muestra los efectos adversos, observado con una frecuencia de ≥3%.

Mesa

Efectos secundarios, marcada durante el ciclo de tratamiento vysokoemetogennoy 1 Durante los ensayos clínicos aprepitant

Además, Tomamos nota de los siguientes efectos secundarios clínicamente significativos (la frecuencia de ocurrencia >0,5% y más alto, que con el tratamiento estándar) independientemente de la relación causal con la recepción de aprepitant:

Cuerpo en general: aumento de la sudoración, hinchazón, mareas, malestar, tumor maligno, dolor pélvico, shock séptico, infección del tracto respiratorio superior.

Sistema cardiovascular: La trombosis venosa profunda, La hipertensión / hipotensión, infarto de miocardio, embolia pulmonar, taquicardia, anemia, neutropenia febril, trombocitopenia.

Sistema digestivo: Reflujo, trastorno de la deglución, disgeusia, dispepsia, disfagia, flatulencia, estreñimiento, aumento de la salivación, alteración del gusto, aumento del apetito, aumento de las transaminasas hepáticas (ORO, ES).

Sistema nervioso y órganos de los sentidos: neuropatía periférica, neuropatía sensorial, ansiedad, desorientación, depresión.

Sistema respiratorio: secreción nazalynaya, faringitis, trastorno de la voz, tos, disnea, infecciones de las vías respiratorias inferiores, cáncer de pulmón de células no pequeñas, neumonitis, insuficiencia respiratoria.

Otro: kaliopenia, diabetes, pérdida de peso, debilidad muscular, mialgia, mialgia, alopecia, erupción, dizurija, fallo renal.

Además, en algunos casos, identificó las siguientes reacciones adversas graves con independencia de sus causas, etiología, desorientación, úlcera duodenal perforada.

Cooperación.

Substratom yavlyaetsya aprepitant, inhibidor moderado (dependiente de la dosis) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. Con el uso simultáneo de aprepitant (en una dosis de 40 mg o dosis repetidas) puede mejorar significativamente la clínica concentraciones plasmáticas PM, el metabolismo, lo que se lleva a cabo con la participación de CYP3A4.

Aprepitant no debe utilizarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida y (cm. "Contra"), debido a que la inhibición dependiente de la dosis de CYP3A4 del citocromo P450 bajo la influencia de aprepitant podría dar lugar a concentraciones elevadas de estos fármacos en el plasma y reacciones potencialmente graves y potencialmente mortales.

Aprepitant induce el metabolismo de S(-)-warfarina y tolbutamida. La administración conjunta de aprepitant con estas u otras drogas, CYP2C9 которые метаболизируются (tales como la fenitoína), puede reducir su concentración en plasma. No hubo efecto de aprepitant sobre la AUC R(+)- или S(-)-varfarina, Reducción Sin embargo, se observó una solicitud conjunta en la concentración mínima de S(-)-varfarina, que fue acompañado por una disminución en INR 14% mediante 5 días después de recibir el aprepitant.

Interacciones con drogas, es un sustrato de transportador de la P-glicoproteína, improbable (en un estudio clínico mostró ninguna interacción con digoxina). Aprepitant no provoca cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de antagonizar 5-HT₃-receptores: ondansetrón, granisetrón y gidrodolasetrona (aktivnogo metabolitos Dolasetron).

Al mismo tiempo tomando aprepitant y glucocorticoides fue un aumento en el AUC de dexametasona (ingestión) en 2,2 veces, de metilprednisolona, de entrada / in, - En 1,3 tiempos y metilprednisolona, recibido dentro — en 2,5 veces. En este sentido, para lograr el efecto deseado de una dosis estándar de dexametasona cuando se administra en combinación con aprepitant reducida por 50%, metilprednisolona a / en una disminución de aproximadamente 25%, en la cita del Interior: 50%.

Al usar aprepitant junto con agentes quimioterapéuticos, metabolismo son principalmente o se lleva a cabo en parte con la participación de CYP3A4 (etopósido, vynorelbyn, docetaxel y paclitaxel), dosis de estos fármacos no pueden ajustar. Sin embargo, se recomienda precaución al usar los pacientes, recibir estos fármacos, y para proporcionar monitoreo adicional. Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de docetaxel se han identificado.

La eficacia de los anticonceptivos orales, que contiene etinilestradiol / noretidron durante la recepción y para 28 días después de recibir el aprepitant puede reducirse (durante el tratamiento con aprepitant y por 1 meses después de la última dosis de aprepitant se deben utilizar alternativo o de respaldo métodos anticonceptivos).

Midazolam oral simultánea y un aumento del AUC de aprepitant de midazolam. Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas, el metabolismo de los cuales se lleva a cabo con la participación de CYP3A4 (alprazolam, triazolam), Hay que tener en cuenta al nombrar a estos medicamentos.

El uso combinado de aprepitant con fármacos, que inhiben la actividad CYP3A4, Todo ello puede conducir a un aumento de las concentraciones de dexametasona en el plasma, Por lo tanto, se debe designar a aprepitant en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol). Sin embargo, el uso concomitante de aprepitant con inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) No causa cambios clínicamente significativos en la concentración de dexametasona en el plasma. La administración simultánea de aprepitant con fármacos, que son inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina por ejemplo,), puede reducir la concentración de dexametasona en el plasma y, así, reducir su eficacia.

En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada recepción hipertensión 1 Mesa. aprepitant, la dosis que contiene, comparable 230 mg por cápsula, en combinación con una dosis de diltiazem 120 mg 3 dos veces al día para 5 días resultaron en un aumento en el AUC de aprepitant 2 veces y el aumento simultáneo de diltiazem AUC 1,7 veces. Estos efectos farmacocinéticos no causaron cambios clínicamente significativos en el ECG, La frecuencia cardíaca o la presión arterial en comparación con los cambios en estos indicadores sólo cuando tomando diltiazem.

La administración simultánea de aprepitant 1 una vez al día en forma de comprimidos en dosis, comparable 85 o 170 mg por cápsula, dosis de paroxetina 20 mg 1 una vez al día resultó en una disminución de la AUC de aproximadamente 25% y C_máximo aproximadamente 20% de aprepitant, y la paroxetina.

Sobredosis.

Los síntomas: los datos disponibles sobre el uso de altas dosis de aprepitant sin quimioterapia (una vez antes 600 mg o 375 mg al día durante 42 día) prueba de su buena tolerabilidad. En 1 paciente, aceptar 1440 mg de aprepitant, somnolencia y dolor de cabeza observado.

Tratamiento: discontinuación de la droga, seguimiento de la paciente; si es necesario - terapia sintomática. En relación con la acción antiemética de aprepitant PM, inducir el vómito, no es probable que sea eficaz. Antídoto desconocida. La hemodiálisis no es eficaz.

Dosificación y Administración.

Dentro (independientemente de la comida), durante 3 día en combinación con glucocorticoides y antagonistas de la serotonina 5-HT₃-receptores. La dosis recomendada: 125 mg para 1 horas antes de recibir los medicamentos de quimioterapia en primera día 80 mg 1 una vez al día por la mañana 2- y día 3-j. La suplementación depende del grado de la terapia anti-tumor emetogenicidad.

Precauciones.

C Se debe tener precaución en pacientes, mientras recibe medicamentos, son metabolizados principalmente por la participación de CYP3A4 (incluido. Algunos medicamentos de quimioterapia), tk. La inhibición de CYP3A4 aprepitant podría dar lugar a un aumento de las concentraciones de estos fármacos en el plasma sanguíneo. Co-administración con warfarina puede resultar en una disminución clínicamente significativa en INR. Pacientes, recibiendo tratamiento con warfarina a largo plazo, deben ser vigilados cuidadosamente para INR 2 semana de cada ciclo de quimioterapia, y en particular de 7-10 días después del comienzo de aprepitant recepción esquema de 3 días. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante y por 28 días después de tratamiento aprepitant. Durante el tratamiento con aprepitant y por 1 meses después de la última dosis se debe utilizar métodos anticonceptivos alternativos y copia de seguridad.

Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática (de 5 a 9 puntos en la escala Child-Pugh) se requiere ajuste de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), así como en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, hemodiálisis, se requiere ajuste de la dosis. Los pacientes ancianos (65 y mayores) se requiere ajuste de la dosis. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo o la raza.