Actemra: instrucciones de uso del medicamento, estructura, Contraindicaciones

Material activo: tocilizumab
Cuando ATH: L04AC07
CCF: Fármaco inmunosupresor específico. Antagonista del receptor de interleucina-6
ICD-10 códigos (testimonio): M05
Cuando CSF: 05.02.01
Fabricante: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Suiza)

Actemra: forma de dosificación, composición y envasado

Concentrado para solución para perfusión en forma de un líquido transparente u opalescente incoloro o amarillo claro.

Excipientes: polisorbato 80, sacarosa, de sodio dodecahidrato de fosfato de hidrógeno, de sodio dihidrato de fosfato de dihidrógeno, agua d / y.

4 ml – viales de vidrio incoloros (1) – paquetes de cartón.
4 ml – viales de vidrio incoloros (4) – paquetes de cartón.

Concentrado para solución para perfusión en forma de un líquido transparente u opalescente incoloro o amarillo claro.

Excipientes: polisorbato 80, sacarosa, de sodio dodecahidrato de fosfato de hidrógeno, de sodio dihidrato de fosfato de dihidrógeno, agua d / y.

10 ml – viales de vidrio incoloros (1) – paquetes de cartón.
10 ml – viales de vidrio incoloros (4) – paquetes de cartón.

Concentrado para solución para perfusión en forma de un líquido transparente u opalescente incoloro o amarillo claro.

Excipientes: polisorbato 80, sacarosa, de sodio dodecahidrato de fosfato de hidrógeno, de sodio dihidrato de fosfato de dihidrógeno, agua d / y.

20 ml – viales de vidrio incoloros (1) – paquetes de cartón.
20 ml – viales de vidrio incoloros (4) – paquetes de cartón.

Actemra: efecto farmacológico

Tocilizumab – anticuerpos monoclonales humanizados recombinantes contra el receptor de interleucina-6 humano (IL-6) de la subclase de inmunoglobulina IgG₁. Tocilizumab se une e inhibe selectivamente como soluble, y receptores de membrana IL-6 (SIL-6R y MIL-6R). IL-6 es una citocina multifuncional, producido por varios tipos de células, involucrado en la regulación paracrina, procesos fisiológicos y patológicos sistémicos, como la estimulación de la secreción de Ig, Activación de células T, Estimulación de la producción de proteínas de fase aguda en el hígado y estimulación de la hematopoyesis.. IL-6 participa en la patogénesis de diversas enfermedades., incluido. enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Eficacia clínica para la artritis reumatoide

Efecto clínico 20%, 50% y 70% según los criterios del Colegio Americano de Reumatólogos (TOC) mediante 6 un mes se observó con mayor frecuencia con la terapia con tocilizumab, que con un placebo, independientemente de la presencia o ausencia de factor reumatoide, edad, género, carrera, El número de tratamientos o etapas previas de la enfermedad.. La respuesta a la terapia surgió rápidamente. (ya en la segunda semana), intensificado durante el curso del tratamiento y persistió más 18 Meses.

Pacientes, tratado con tocilizumab, Se observaron mejoras significativas para todos los criterios de AKP. (cantidad de articulaciones dolorosas e hinchadas, Mejorar la evaluación general de la efectividad del tratamiento según el médico y el paciente., grado de deterioro funcional según el cuestionario HAQ, evaluación de la severidad del dolor, indicadores de proteína C reactiva) en comparación con los pacientes, aquellos que recibieron un placebo + metotrexato (Montana)/fármacos anti-inflamatorios básico (FAME).

Pacientes, tratado con tocilizumab, El índice de actividad de la enfermedad en la escala DAS28 disminuyó significativamente (Escala de actividad de la enfermedad) en comparación con los pacientes, aquellos que recibieron un placebo + FAME. Se observó una respuesta EULAR buena o moderada en significativamente más pacientes., tratado con tocilizumab, que aquellos que recibieron un placebo + FAME.

Pacientes, tratado con tocilizumab (monoterapia o combinación con BPVP), en comparación con aquellos, quien recibió MT / EPI, Se observaron mejoras clínicamente significativas en relación con el grado de deterioro funcional. (HAQ-DI), fatiga (HACE-F, evaluación funcional de la fatiga en enfermedades crónicas), así como la mejora como indicadores de física, e indicadores de salud mental según el cuestionario SF-36.

K 24 semana proporción de pacientes, teniendo una mejoría clínicamente significativa en relación con HAQ-DI (definido como una reducción individual en la puntuación total por > 0.25), en comparación con la terapia con tocilizumab fue significativamente mayor, que con la terapia con placebo + MT / BPVP.

Tocilizumab como con monoterapia, y en combinación con BPVP / MT, diferencias estadísticamente significativas (p<0.0001), conduce a un aumento de la hemoglobina a 24 semana. El mayor aumento se observó en pacientes con anemia crónica., asociado con artritis reumatoide. El promedio de hemoglobina aumentó a 2 semana y se mantuvo dentro de los límites normales para todos 24 semanas.

Después de la administración de tocilizumab, hubo una disminución rápida en los valores promedio de los indicadores de fase aguda, Proteína C-reactiva, ESR y suero amiloide A, así como una disminución en el número de plaquetas dentro de los valores normales.

Actemra: farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo.. El mayor aumento dependiente de la dosis en AUC y C_min destacado por las dosis 4 y 8 mg / kg cada cuatro semanas. C_máximo aumenta en proporción directa al aumento de la dosis. En equilibrio, AUC y C calculados_min estaban en 2.7 y 6.5 veces mayor a una dosis 8 mg / kg en comparación con la dosis 4 mg / kg, respectivamente.

Para tocilizumab cuando se usa en una dosis 8 mg / kg cada 4 de la semana, los siguientes indicadores son característicos: promedio estimado (± desviación estándar) AUC en equilibrio - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, C_min y C_máximo - 9.74 ± 10.5 μg / ml y 183 ± 85.6 μg / ml, respectivamente. Factores de acumulación para AUC y C_Max bajo: 1.22 y 1.06, respectivamente. El coeficiente de acumulación fue mayor para C_min (2.35), lo que se esperaba debido al aclaramiento no lineal a bajas concentraciones. El estado de equilibrio se logró después de la primera inyección y después 8 y 20 semanas para C_máximo, AUC y C_min, respectivamente.

Distribución

Después de la administración iv, la excreción de tocilizumab de la circulación sistémica tiene un carácter de dos fases.. En pacientes con artritis reumatoide, V central_d es 3.5 l, periférico 2.91 l, y V_d en equilibrio es 6.41 l.

Deducción

El aclaramiento total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y no lineal.. La holgura lineal es 12.5 ml / h. Juego no lineal, dependiente de la concentración, más importante a bajas concentraciones de tocilizumab. A concentraciones más altas de tocilizumab, el aclaramiento lineal prevalece debido a la saturación de la ruta de aclaramiento no lineal. T_1/2 depende de la concentración. En equilibrio, la T efectiva_1/2 para tolicizumab cuando se usa en una dosis 8 mg / kg una vez en 4 semanas disminuyeron con una disminución en la concentración en los intervalos entre la administración de 14 a 8 día.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

No se ha estudiado la farmacocinética de tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática..

No se ha estudiado la farmacocinética de tocilizumab en pacientes con insuficiencia renal.. En la mayoría de los pacientes, tomado en cuenta en el análisis farmacocinético poblacional, tenía función renal normal o insuficiencia renal (KK según la fórmula Cockroft-Golta < 80 ml / min y ≥ 50 ml / min), que no afectó la farmacocinética de tocilizumab.

No es necesario ajustar la dosis de tocilizumab en pacientes de edad avanzada., así como género y raza.

Actemra: testimonio

• artritis reumatoide con actividad moderada o grave en adultos como monoterapia, y en combinación con metotrexato y / u otros medicamentos antiinflamatorios básicos.

Actemra: régimen de dosificación

El medicamento se administra por vía intravenosa en una dosis de 8 mg / kg por al menos 1 no, 1 una vez cada 4 de la semana.

Aktemru^® criado para 100 ml estéril 0.9 % solución aséptica de cloruro de sodio.

Seguridad y eficacia de tocilizumab en niños no se establece.

Ajuste de dosis en los ancianos no requerido.

Ajuste de dosis en pacientes fallo renal no requerido.

La seguridad y eficacia de tocilizumab en Los pacientes con insuficiencia hepática Ella no ha sido estudiada.

Reglas de solución de preparación y almacenamiento

La cantidad requerida del medicamento por cálculo 0.4 ml 1 kg de peso corporal (0.4 ml / kg) recogido en condiciones asépticas y diluido a la concentración calculada en el vial de infusión (paquete) de 0.9 % solución inyectable de cloruro de sodio (la solución debe ser estéril y libre de pirógenos). Para agitar suavemente invierta el frasco (paquete) para evitar formación de espuma. Antes de la introducción de la solución debe ser inspeccionado por la ausencia de materias extrañas o decoloración.

Solución de infusión de Actemra preparada^® física y químicamente estable en 0.9 % solución de cloruro de sodio sobre 24 horas a 30 ° C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente..

Si el fármaco no se utiliza inmediatamente, entonces el tiempo y las condiciones de almacenamiento de la solución preparada son responsabilidad del usuario y no deben exceder 24 h a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C y solo si, si la preparación de la solución se realizó en condiciones asépticas controladas y validadas.

Actemra: efecto secundario

Determinación de la frecuencia de reacciones adversas: A Menudo (≥ 1/10), a menudo (≥ 1/100 y < 1/10), raramente (≥ 1/1000 y < 1/100).

Infección: A Menudo – infección del tracto respiratorio superior; a menudo - flegmona, infección, causado por el tipo de herpes simple 1 y Herpes zóster; raramente - diverticulitis. El seguimiento a largo plazo informó enfermedades infecciosas graves, incluido. neumonía, flegmona, infección, causado por el herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia, artritis bacteriana, reactivación de infecciones latentes, incluido. micobacterias.

En la parte del sistema digestivo: a menudo - úlceras orales, gastritis; raramente - estomatitis.

SNC: a menudo - dolor de cabeza, mareo.

Sistema cardiovascular: a menudo - aumento de la presión arterial.

Reacciones dermatológicas: a menudo - erupción, picazón; raramente - urticaria.

Reacciones alérgicas: reacciones de hipersensibilidad - rara vez, incluido. reacciones anafilácticas (en 0.3 % pacientes).

A partir de los parámetros de laboratorio: a menudo leucopenia, neutropenia, hipercolesterolemia, aumento de las transaminasas hepáticas; raramente – hipertrigliceridemia, aumento de la bilirrubina total.

Actemra: Contraindicaciones

• enfermedades infecciosas activas (incluido. tuberculosis);
• embarazo;
• lactancia (amamantamiento);
• hipersensibilidad al tocilizumab u otros componentes del medicamento.

DE precaución el medicamento debe usarse en caso de infecciones recurrentes en la historia, enfermedades concomitantes, predispone al desarrollo de infecciones (incluido. diverticulitis, diabetes), con enfermedades hepáticas en la fase activa o con insuficiencia hepática, con neutropenia.

Actemra: Embarazo y lactancia

Seguridad y eficacia de Actemra.^® no se entiende bien durante el embarazo.

EN estudios experimentales introducción animal Actemra^® en dosis altas aumenta el riesgo de abortos espontáneos / muerte embriofetal. Se desconoce el riesgo potencial para las personas..

Desconocido, si tocilizumab se excreta en la leche humana. A pesar de la secreción de IgG endógena con leche materna, La absorción sistémica del fármaco durante la lactancia es poco probable debido a la rápida degradación proteolítica de dichas proteínas en el sistema digestivo..

Actemra: Instrucciones especiales

No comience el tratamiento con Actemra.^® pacientes con enfermedades infecciosas activas. Con el desarrollo de infecciones graves, la terapia con Actemroy^® debe interrumpirse antes de eliminar la infección. Se debe tener precaución al usar Actemra.^® antecedentes de enfermedades infecciosas recurrentes, así como enfermedades asociadas, predispone al desarrollo de infecciones (por ejemplo,, con diverticulitis, diabetes).

Durante la terapia con Actemroy^® aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades infecciosas graves (neumonía, flegmona, Infección de herpes, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia, artritis bacteriana). En casos raros, las infecciones graves son fatales.. Se han informado casos aislados del desarrollo de infecciones condicionalmente patógenas., terapia sensible (neumonía, causada por Pneumocystis jirovecii y Mycobacterium avium).

Se debe tener especial cuidado con el objetivo de la detección temprana de enfermedades infecciosas graves en pacientes con artritis reumatoide., recibiendo productos biológicos, ya que los signos o síntomas de inflamación aguda pueden borrarse, en relación con la supresión de la reacción de fase aguda. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica inmediata para detectar cualquier síntoma., evidencia de infección, para el diagnóstico oportuno y prescribir el tratamiento necesario.

La inmunización no debe realizarse con vacunas vivas y vivas atenuadas simultáneamente con la terapia con Actemra^®, ya que la seguridad de esta combinación no está instalada. No hay datos sobre la transmisión secundaria de la infección de los pacientes., recibir vacunas vivas, a los pacientes, recibiendo tocilizumab.

Con la introducción de la droga en algunos casos, hay reacciones a la infusión. (fenómenos individuales, que ocurre durante la infusión o durante 24 horas después de). Durante la infusión, se observaron principalmente episodios de aumento de la presión arterial., y para 24 h - reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos efectos no limitaron la posibilidad de terapia..

Durante las infusiones segunda a quinta de Actemra^® Se observaron reacciones anafilácticas y reacciones de hipersensibilidad graves. (en 0.3% pacientes). Los medicamentos necesarios para el tratamiento de las reacciones anafilácticas deben estar disponibles para su uso inmediato durante el uso de Actemra.^®.

Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática., desde la terapia con Actemroy^®, especialmente al mismo tiempo que metotrexato, puede estar asociado con una mayor actividad de las transaminasas hepáticas.

Aumento transitorio de la actividad ALT / AST en más de 3 veces en relación con VGN se observó en 2.1% pacientes, tratado con tocilizumab 8 mg / kg, y 6.5 % pacientes, tratado con tocilizumab 8 mg / kg en combinación con BPVP. Adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos. (metotrexato) tocilizumab condujo a un aumento en la frecuencia del aumento de la actividad enzimática. Aumento de la actividad ALT / AST en más de 5 veces en relación con VGN se observó en 0.7% pacientes, tratado con tocilizumab como monoterapia, y 1.4% pacientes, tratado con tocilizumab en combinación con BPV, sin embargo, la mayoría de los pacientes interrumpieron el tratamiento.. Estos cambios no se asociaron con un aumento clínicamente significativo de la bilirrubina directa., signos clínicos de hepatitis o insuficiencia hepática.

Se recomienda precaución para designar a Actemra.^® pacientes con neutropenia. Menor recuento de neutrófilos 1.0 X 10⁹/ml anotado en 3.4%, y abajo 0.5 X 10⁹/ml - u 0.3 % pacientes, recibiendo Actemra^® dosis 8 mg / kg en combinación con BPVP, sin una asociación clara con el desarrollo de infecciones graves. Con el número absoluto de neutrófilos. < 0.5 X 10⁹/l tratamiento de Actemroy^® no recomendado.

Hay un aumento en el metabolismo de los lípidos. (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos). En la mayoría de los pacientes, el índice aterogénico no aumentó., y un aumento en el colesterol total se corrigió efectivamente con medicamentos hipolipemiantes.

En 1.4% Anticuerpos de pacientes a tocilizumab, 0.2% de los cuales tuvieron reacciones alérgicas. En 1% pacientes, quienes tienen anticuerpos neutralizantes, reducir la efectividad de la terapia con Actemroy^® durante todo el curso de 96 semanas no se observó.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de gestión

Los estudios sobre el efecto de la droga sobre la capacidad para conducir y no se han realizado utilizar máquinas. Basándose en el mecanismo de perfil de acción y seguridad, Actemra^® no tiene tal efecto.

Actemra: sobredosis

Datos de sobredosis de Actemra disponibles^® limitado. En un caso de sobredosis no intencional de un medicamento en una dosis 40 mg / kg en un paciente con mieloma múltiple, no se observaron reacciones adversas. Tampoco hubo reacciones adversas graves en voluntarios sanos., quien recibió Actemra una vez^® a una dosis de 28 mg / kg, aunque se observó neutropenia, que afecta la reducción de dosis.

Actemra: la interacción de drogas

El uso simultáneo de medicamentos para el tratamiento de la artritis reumatoide., como el metotrexato, cloroquina y sus derivados, inmunosupresores (azatioprina, leflunomida), GCS (prednisona y derivados), ácido fólico y sus derivados, AINE (diclofenaco, Ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y otros inhibidores de la COX-2), analgésicos (paracetamol, codeína y sus derivados, tramadol), no afecta la farmacocinética de tocilizumab.

No se han realizado estudios para estudiar el uso combinado de tocilizumab con otros AINE biológicos..

La producción de enzimas CYP450 es inhibida por las citocinas., estimulando la inflamación crónica. Por lo tanto esperado, que cualquier droga, pronunciado efecto antiinflamatorio, como tocilizumab, puede normalizar la actividad de la enzima CYP450. Tiene relevancia clínica para sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, para qué dosis se seleccionan individualmente. Al comienzo de la terapia con Actemroy.^® pacientes, recibiendo medicamentos similares, Se debe llevar a cabo un seguimiento cuidadoso de los efectos terapéuticos. (por ejemplo,, para warfarina) o concentración de drogas (por ejemplo,, para ciclosporina) y, si es necesario, individualmente seleccione una dosis.

Actemra: Condiciones de dispensación en farmacias.

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Actemra: términos y condiciones de almacenamiento

El medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños, lugar oscuro a una temperatura de 2 ° a 8 ° C; No congele. Duracion – 2 año 6 meses.