Эртапенем

Код АТХ:
J01DH03

Фармакологическое действие

Бета-лактамный антибиотик, бактерицидная активность которого обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1 альфа, 1 бета, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы. Активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и др. виды группы Bacteroides, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacter spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp. Клиническая значимость следующих данных о величинах МПК, полученных in vitro, неизвестна: при МПК менее 2 мкг/мл активен в отношении большинства (более 90%) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae, при концентрации менее 4 мкг/мл — в отношении большинства (более 90%) штаммов Haemophilus spp. и при концентрации менее 4 мкг/мл — против большинства (более 90%) аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., коагулазонегативные чувствительные к метициллину (метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиноустойчивые), Streptococci viridans. Многие штаммы микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к др. антибиотикам, например пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к препарату: аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы [Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, продуцирующая ESBLs (бета-лактамазы расширенного спектра действия) Escherichia coli, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, продуцирующие ESBLs, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens]; анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium spp. Устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium, метициллин-резистентные стафилококки.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется после в/м введения. Биодоступность — 92%. После в/м введения 1 г/сут TCmax — 2 ч. Активно связывается с белками плазмы; связь уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме: примерно с 95% при концентрации менее 100 мкг/мл и до 85% при концентрации 300 мкг/мл. В диапазоне доз от 0,5 до 2 г AUC увеличивается почти прямо пропорционально дозе. После многократного в/в введения доз в диапазоне от 0,5 до 2 г в день или в/м введения по 1 г в день кумуляции не наблюдается. Концентрация эртапенема в грудном молоке кормящих женщин после последнего в/в введения 1 г составляет в последний день лечения (через 5–14 дней после родов) менее 0,38 мкг/мл, к 5 дню после прекращения лечения не определяется или определяется в следовых количествах (менее 0,13 мкг/мл). Около 6% метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием неактивного метаболита (с незамкнутым кольцом). Около 80% препарата выводится с мочой (38% — в неизмененном виде, около 37% — в виде метаболита), 10% — с фекалиями. T1/2 — 4 ч. Концентрация эртапенема у пожилых пациентов после в/в введения дозы 1 и 2 г незначительно выше (приблизительно на 39 и 22% соответственно), чем у более молодых. Фармакокинетика эртапенема у детей и у больных с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью его метаболизма в печени можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на фармакокинетику. После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у больных с легкой ХПН (КК 60–90 мл/мин) не изменяется; с умеренной ХПН (КК 31–59 мл/мин) увеличивается приблизительно в 1,5 раза; с тяжелой ХПН (КК 5–30 мл/мин) увеличивается приблизительно в 2,6 раза; с терминальной стадией ХПН (КК менее 10 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 2,9 раза. После однократного в/в введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

Показания

Тяжелые и средней тяжести инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов определения чувствительности бактериальных возбудителей): абдоминальные инфекции, инфекции кожи и подкожной клетчатки (в т.ч. инфекции нижних конечностей при сахарном диабете), внебольничная пневмония, инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит), острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные инфекции), бактериальная септицемия.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бета-лактамным антибиотикам), детский возраст до 3 мес. При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя при в/м введении: гиперчувствительность к амидным местноанестезирующим ЛС, тяжелая артериальная гипотензия, нарушение внутрисердечной проводимости.

С осторожностью. Беременность, период лактации.

Режим дозирования

В/в инфузионно (в течение 30 мин), в/м. Доза для взрослых и детей старше 13 лет — 1 г, кратность введения — 1 раз в сутки. Дети с 3 мес до 12 лет — 15 мг/кг, разделенная на 2 введения (но не более 1 г/сут).

В/м введение может использоваться как альтернатива в/в инфузии.

Курс лечения — 3–14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и вида возбудителя. При наличии клинического улучшения допустим переход на последующую адекватную пероральную противомикробную терапию.

Пациенты с ХПН: при КК более 30 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При КК менее или равном 30 мл/мин, в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе, — 500 мг/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе при введении суточной дозы 500 мг в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа необходимо дополнительно ввести 150 мг препарата после него. Если препарат вводится более чем за 6 ч до гемодиализа, введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время нет достаточных данных по оптимальному режиму дозирования у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Приготовление раствора для в/в инфузии: содержимое флакона разводят 10 мл 0,9% раствора NaCl или воды для инъекций, встряхивают. Полученный раствор из флакона добавляют в 50 мл 0,9% раствор NaCl. Введение препарата должно быть выполнено в течение 6 ч после разведения.

Приготовление раствора для в/м инъекции: содержимое флакона растворяют в 3,2 мл 1–2% раствора лидокаина, встряхивают до полного растворения, после чего раствор сразу же набирают в шприц и вводят глубоко в/м. Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 ч.

Побочное действие

Частые (1–10%): головная боль, постинфузионный флебит/тромбофлебит, диарея, тошнота, рвота.

Редкие (0,1–1%): головокружение, слабость/утомляемость, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания; снижение АД; диспноэ; кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (часто проявляющийся диареей), сухость во рту, диспепсия (в т.ч. запор, отрыжка кислым содержимым), анорексия, боль в животе, извращение вкуса; кожная сыпь (в т.ч. эритематозная, крапивница), зуд кожи; вагинальный кандидоз (вагинальный зуд), отеки, лихорадка, боль в груди.

Аллергические и анафилактические реакции (чаще у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию, в т.ч. на пенициллин и др. бета-лактамные антибиотики), суперинфекция.

Лабораторные показатели: часто — повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ и тромбоцитоз, менее часто — повышение прямого, непрямого и общего билирубина, частичного тромбопластинового времени, эозинофилия, моноцитоз, гиперкреатининемия и гипергликемия; снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и лейкопения, снижение гематокрита и Hb, тромбоцитопения; бактериурия, повышение азота мочевины в сыворотке, эпителиальных клеток в моче, эритроцитурия.

Передозировка

Симптомы: случайное введение до 3 г/сут не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям.

Лечение: отмена препарата, поддерживающее. Гемодиализ эффективен, однако опыта по его применению при передозировке не имеется.

Лекарственное взаимодействие

Не использовать в качестве растворителя растворы, содержащие декстрозу.

При совместном назначении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, коррекции режима дозирования не требуется.

Не влияет на метаболизм ксенобиотиков, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Взаимодействие с ЛС, обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с P-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления, маловероятно.

Особые указания.

Возможно развитие псевдомембранозного колита, выраженность которого может варьировать от легкого до опасного для жизни, поэтому необходимо иметь в виду возможность его развития у пациентов с диареей.

При в/м введении необходимо избегать случайного введения в кровеносный сосуд.