Эрлотиниб

Код АТХ:
L01XX34

Фармакологическое действие

Мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, отвечающей за процесс внутриклеточного фосфорилирования эпидермального фактора роста, экспрессия которого наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина рецепторов эпидермального фактора тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается после приема внутрь. TCmax — 4 ч. Биодоступность — 59%, прием пищи повышает биодоступность. Cmax в плазме — 1.995 нг/мл. TCss — 7-8 дней. Перед приёмом следующей дозы Cmin — 1.238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении Css — 41.3 мкг х ч/мл. Объём распределения — 232 л (с распределением в ткань опухоли). В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения концентрация эрлотиниба — 1.185 нг/г, что составляет 63% от Сmax в плазме при достижении Css . Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме при достижении Css. Сmax в опухолевых тканях — около 73% от концентрации препарата в плазме, TСmax в ткани — 1 ч. Связь с белками (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) — 95%. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 (in vitro 80-95%), в меньшей степени CYP1A2 и лёгочной изоформы CYP1A1. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты (менее 10% концентрации эрлотиниба) образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом; их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба. Клиренс — 4.47 л/ч. Т1/2 – 36.2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (более 90%), незначительное количество (менее 9% однократной дозы) — почками. При повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина отмечается снижение клиренса эрлотиниба, повышение — у курильщиков.

Показания

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неэффективности применения одной или более схем химиотерапии. Первая линия терапии местнораспространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы (в комбинации с гемцитабином).

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.C осторожностью. Печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.

Режим дозирования

Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи, 1 раз в сутки. Немелкоклеточный рак легкого: по 150 мг ежедневно, длительно. Рак поджелудочной железы: по 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию прекращают. При необходимости дозу снижают постепенно на 50 мг.

Побочные эффекты

Наиболее часто (независимо от причинной связи с препаратом): сыпь (69-75%) и диарея (48-54%), в основном 1 и 2 ст. тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 ст. тяжести (9% и 6% соответственно у больных с немелколеточным раком легкого и 5% — у больных раком поджелудочной железы). Средний период времени до возникновения сыпи 8-10 дней, до начала диареи — 12-15 дней. Частота развития побочных действий при монотерапии и в комбинации с гемцитабином: очень часто (более 10%); часто (более 1% и менее 10%); нечасто (более 0.001% и менее 1%); редко (более 0.0001 и менее 0.001%); очень редко (мене 0.0001%), включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, абдоминальная боль, часто — желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых связаны с одновременным приемом варфарина или НПВП, нарушения функции печени (в т.ч. AЛT, ACT, билирубина), в основном, преходящие, легкой или умеренной ст. тяжести или связанные с метастазами в печень.

Со стороны органов чувств: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит (1 случай перехода в язву роговицы).

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, одышка, часто — носовое кровотечение; нечасто — интерстициальные заболевания лёгких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация лёгких, в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, невропатия, депрессия.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.

Прочие: очень часто — лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (пневмония, сепсис) в т.ч. с нейтропенией, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела.

Передозировка

Симптомы: диарея, кожная сыпь, повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Лечение: симптоматическая терапия.

Особые указания

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), в т.ч. летальным исходом редко диагностировалось у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или др. солидными опухолями, получавших препарат. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, включая применение в комбинации с химиотерапией — 0.6%. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием лёгких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата необходимо прервать до установления причины. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить препарат и провести соответствующее лечение. При возникновении тяжелой или умеренной диареи возможно назначение лоперамида. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с дегидратацией препарат временно отменяют и проводят регидратацию. Во время лечения и, как минимум, в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Лекарственное взаимодействие

Может потребоваться коррекция дозы индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме: применение кетоконазола в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC эрлотиниба на 86% и Сmax на 69%. Необходимо проявлять осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3A4. В случае развития токсичности, необходимо снижение его дозы. Индукторы CYP3A4 (в т.ч. рифампицин) повышают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме: применение рифампицина в дозе 600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней снижает AUC эрлотиниба на 69% (клиническое значение не установлено). Отмечено повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и развитие кровотечений, включая желудочно-кишечные, некоторые из которых были связаны с одновременным приемом варфарина. При одновременном применении варфарина и др. производных кумарина необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или MHO.