Lopinavir

Όταν ATH: J05AE06

Φαρμακολογική δράση

Αντιιικό παράγοντα, αναστολέα πρωτεάσης του HIV-1 και HIV-2. Η αναστολή της πρωτεάσης του HIV εμποδίζει τη σύνθεση ιικών πρωτεϊνών, καταλήγοντας σε ανώριμο και ανίκανο να προσβληθεί από τον ιό.

Φαρμακοκινητική

Η EC50 της λοπιναβίρης in vitro είναι περίπου 10 φορές κάτω από τέτοια ριτοναβίρη.

Με το Css στο πλάσμα του αίματος, η λοπιναβίρη είναι περίπου 98-99% Θα συνδέεται με τις πρωτεΐνες. Η λοπιναβίρη συνδέεται και με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη, και αλβουμίνη, αλλά έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την όξινη α1-γλυκοπρωτεΐνη.

Το Lopinavir υπόκειται κυρίως σε έντονο οξειδωτικό μεταβολισμό με τη συμμετοχή του ισοενζύμου του ηπατοκυτταρικού συστήματος του κυτοχρώματος P450, σχεδόν αποκλειστικά υπό την επίδραση του ισοενζύμου CYP3A4. Στο πλάσμα που ανιχνεύονται τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί μεταβολίτες lopinavir. Οι κύριοι μεταβολίτες, έχουν αντι-ιική δράση, είναι 4-ΟΞΥ- και 4-gidroksimetabolitnye ισομερών ζεύγη.

Απεκκρίνεται κυρίως με κόπρανα (αμετάβλητη λοπιναβίρη – 19.8%) , μικρότερο μέρος – ούρο (αμετάβλητη λοπιναβίρη – 2.2%).

Κάθαρση lopinavir κατάποση είναι 5.98 ± 5,75 l/h.

Μαρτυρία

AIDS (ως μέρος της θεραπείας συνδυασμού με ριτοναβίρη).

Δοσολογικό σχήμα

Άτομο, ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς, χρησιμοποιούμενη μορφή δοσολογίας και θεραπευτικό σχήμα.

Παρενέργεια

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις, παρατηρήθηκε με τη χρήση συνδυασμού λοπιναβίρης και ριτοναβίρης.

Από το πεπτικό σύστημα: κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσφαγία, δυσπεψία, φούσκωμα, έμετος, ναυτία.

Από το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα: αϋπνία, πονοκέφαλος, κατάθλιψη, παραισθησία.

Καρδιαγγειακό σύστημα: αρτηριακη ΥΠΕΡΤΑΣΗ, αγγειακές διαταραχές.

Μεταβολισμός: ανορεξία, απώλεια βάρους.

Από την πλευρά του αναπαραγωγικού συστήματος: Ανδρική υπογοναδισμός, αμηνόρροια, μειωμένη λίμπιντο.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου λίπους: λιποδυστροφία, εξάνθημα.

Άλλα: εξασθένιση, πυρετός, ρίγη, βρογχίτιδα, μυαλγία.

Αντενδείξεις

Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, ταυτόχρονη χρήση με αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους (συμπ. εργοταμίνης, digidroergotamin, Εργομετρίνη, metilergometrin), λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, zveroboem prodyrjavlennym, ριφαμπικίνη, vorikonazolom; υπερευαισθησία στο lopinavir.

Κύηση και γαλουχία

Η εγκυμοσύνη μπορεί μόνο, όταν η προβλεπόμενη οφέλη για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Εάν είναι απαραίτητο, η χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας πρέπει να αποφασίσει το θέμα της καταγγελίας του θηλασμού.

Προσοχή

Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε περίπτωση ιογενούς ηπατίτιδας Β και C, κίρρωση, ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων, Αιμοφιλία ένα και β, δυσλιπιδαιμία (συμπ. υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία), σε ηλικιωμένους ασθενείς (αρχαιότερος 65 χρόνια).

Κατά τη διάρκεια της επιτήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, έλαβαν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης, Υπήρξαν τεκμηριωμένες περιπτώσεις ανάπτυξης και αντιρρόπησης διαβήτης και υπεργλυκαιμία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έπρεπε να διορίσει ινσουλίνη ή από του στόματος σημαίνει gipoglikemicakie (ή να αυξήσουν τη δόση τους). Ορισμένες φορές αναπτύσσεται διαβητική κετοξέωση. Μερικοί ασθενείς υπεργλυκαιμία συνεχίστηκε μετά την κατάργηση των αναστολέα πρωτεάσης. Αναφορές από αυτές τις περιπτώσεις αναφέρθηκαν οικειοθελώς, Ως εκ τούτου, να υπολογίσετε τη συχνότητα και τη σχέση με τη χρήση των αναστολέων της πρωτεάσης δεν είναι δυνατό.

Σε ασθενείς με προχωρημένους κίνδυνο HIV λοίμωξης αυξήθηκε υπερτριγλυκεριδαιμία και παγκρεατίτιδα.

Κατά την εξέταση οι αναστολείς πρωτεάσης ήταν σταθερό διασταυρούμενης αντοχής ποικίλους βαθμούς συμπτώματα. Η επίδραση του lopinavir στην επακόλουθη θεραπεία με άλλους αναστολείς πρωτεάσης μελετάται επί του παρόντος..

Σε ασθενείς με αιμοφιλία τύπου μια και β για τη θεραπεία των αναστολέων της πρωτεάσης είναι οι περιπτώσεις αιμορραγίας, καθώς το αυθόρμητο σχηματισμό ένα υποδόριο αιμάτωμα και ανάπτυξης gemartroza. Μερικοί ασθενείς που προβλέπονται πρόσθετες δόσεις του παράγοντα VIII. Περισσότερο από το ήμισυ των περιπτώσεων συνεχίστηκε για τη θεραπεία των αναστολέων της πρωτεάσης. Δεν εγκαθίστανται τα αιτιώδους συνάφειας ή μηχανισμό για την ανάπτυξη των εν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της θεραπείας των αναστολέων της πρωτεάσης.

Στο πλαίσιο της αντιρετροϊκής θεραπείας, παρατηρήθηκε ανακατανομή/συσσώρευση λίπους με την απόθεσή του στα κεντρικά μέρη του σώματος, στο πίσω μέρος, Λαιμός, έλευση “αυχένας βουβάλου”, μείωση λίπους στο πρόσωπο και άκρα, μια αύξηση στην μαστικούς αδένες και kushingoidom. Ο μηχανισμός και οι μακροπρόθεσμες συνέπειες από αυτά τα ανεπιθύμητα φαινόμενα που είναι άγνωστο. Η σχέση τους με τη θεραπεία δεν είναι εγκατεστημένο.

Πριν από τη θεραπεία και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης. Παρουσία παραβιάσεις των λιπιδίων δείχνει την αντίστοιχη θεραπεία.

Ασθενείς, λαμβάνουν συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία, συμπ. χρησιμοποιώντας συνδυασμό λοπιναβίρης και ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί σύνδρομο ανοσοποιητικό ανασύσταση. Στο πλαίσιο της αποκατάστασης της ανοσοποιητικής λειτουργίας στην αρχή της συνδυαστικής θεραπείας, είναι δυνατή η έξαρση ασυμπτωματικών ή υπολειπόμενων ευκαιριακών λοιμώξεων (συμπ. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Ο κυτταρομεγαλοϊός), που μπορεί να απαιτούν επιπλέον εξέταση και θεραπεία.

Αυξήσεις στα επίπεδα ALT και AST παρατηρήθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε ο συνδυασμός λοπιναβίρης/ριτοναβίρης σε υψηλότερες δόσεις σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γνωστός, ότι πολλοί παράγοντες παίζουν ρόλο στην αιτιολογία της osteonekroza (συμπ. υποδοχή του SCS, κατάχρηση αλκοόλ, υψηλό ΔΜΣ, έντονη ανοσοκαταστολή). Συγκεκριμένα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και/ή μακροχρόνια χρήση συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να απευθύνω έκκληση προς το γιατρό σας όταν εμφανιστεί πόνος,, δυσκαμψία στις αρθρώσεις και παραβίασης της λειτουργίας του κινητήρα.

δυσκαμψία στις αρθρώσεις και παραβίασης της λειτουργίας του κινητήρα, λόγω της αυξημένης συχνότητας μειώνοντας το συκώτι, νεφρική ή καρδιακές, Συνοδά νοσήματα και ταυτόχρονη θεραπεία.

Ασφάλεια και φαρμακοκινητική του lopinavir/ritonavir σε παιδιά κάτω των ετών 6 μήνες δεν έχουν εγκατασταθεί. Σε μολυσμένα με HIV παιδιά ηλικίας από 6 Μήνες πριν 12 χρόνια, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών στην κλινική μελέτη ήταν παρόμοιο με αυτό στους ενήλικες. Χρήση του lopinavir/ritonavir 1 φορές/δεν μελετήθηκε σε παιδιά.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Το Lopinavir αναστέλλει το ισοένζυμο CYP3A4 . Ταυτόχρονη χρήση λοπιναβίρης και φαρμάκων, izofermentami metaboliziruthan του CYP3A (συμπ. ανταγωνιστές ασβεστίου παράγωγα διυδροπυριδίνης, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ανοσοκατασταλτικά και σιλδεναφίλη) μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση στις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα και να ενισχύσει ή να παρατείνει τις θεραπευτικές ενέργειες και παρενέργειες.

Ο κίνδυνος μια σημαντική αύξηση στην AUC (≥ 3 φορές) η θεραπεία με lopinavir/ritonavir είναι υψηλότερο, ενώ η χρήση των ναρκωτικών, μεταβολίζεται ενεργά υπό την επίδραση των ισοενζύμων του CYP3A και υφίσταται μεταβολισμό όταν “πρώτο πέρασμα” μέσω του ήπατος.

Lopinavir/ritonavir in vivo επάγει το δικό της μεταβολισμό και αυξάνει την βιομετατροπή ορισμένων φαρμάκων, metaboliziruthan κάτω από την επιρροή των ισοενζύμων της δράσης των ισοενζύμων του κυτοχρώματος p 450 σύστημα και glukuronirovania.

Lopinavir/ritonavir μεταβολίζεται κάτω από την επιρροή των ισοενζύμων του CYP3A. Η ταυτόχρονη χρήση του lopinavir/ritonavir με επαγωγείς του izofermenta αυτό μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα και τη θεραπευτική του επίδραση. Άλλα φάρμακα, αναστέλλοντας κυτοχρώματος CYRZA, μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα, Ενώ αυτές οι αλλαγές δεν έχουν επισημανθεί σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης κετοκοναζόλη.

Μαζί με τη χρήση του ritonavir lopinavir/ritonavir ή να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με stavudine και lamivudine έχει δεν έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στη φαρμακοκινητική του lopinavir.

Το Lopinavir/ritonavir προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων του tenofovir στο πλάσμα (άγνωστος μηχανισμός αλληλεπίδρασης).

Για τη θεραπεία των αναστολέων της πρωτεάσης, ειδικά σε συνδυασμό με αναστολείς νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης, παρατηρήθηκε αύξηση της δραστηριότητας της CPK, mialgii, μυοσίτιδα, σπανίως – raʙdomioliz.

Σε HIV οροθετικούς παιδιά συγκεντρώσεις του lopinavir μειώσει εφαρμόζοντας nevirapine. Επίδραση της nevirapine στην HIV-θετικό ενήλικες μπορεί να είναι παρόμοια με αυτά των παιδιών, που μπορεί να οδηγήσει σε μια μείωση της συγκέντρωσης του lopinavir. Η κλινική σημασία της φαρµακοκινητικής αλληλεπίδρασης είναι άγνωστη.

Αυξανόμενες δόσεις του lopinavir/ritonavir να 600/150 mg 2 σε συνδυασμό με το evafirenz οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του lopinavir στο πλάσμα του αίματος κατά 36% και της ριτοναβίρης από 56-92% σε σύγκριση με lopinavir/ritonavir δόση 400/100 mg 2 χωρίς evafirenz.

Το Evafirenz και η nevirapine μπορούν να επάγουν τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του CYP3A και, αντίστοιχα, χαμηλότερες συγκεντρώσεις από άλλους αναστολείς πρωτεάσης.

Η δελαβιρδίνη μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις της λοπιναβίρης στο πλάσμα.

Lopinavir/ritonavir μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις αμπρεναβίρη. Όταν η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη συνδυάζεται με αμπρεναβίρη, προκαλεί μείωση των συγκεντρώσεων της λοπιναβίρης.

Η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις της ινδιναβίρης στο πλάσμα, Ενώ η AUC δεν αλλάζει σημαντικά. Lopinavir/ritonavir όταν εφαρμόζεται σε μια δόση 400/100 mg 2 μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης του indinavir. Lopinavir/ritonavir δεν πρέπει να εφαρμόζεται 1 μία φορά/σε συνδυασμό με ινδιναβίρη.

Lopinavir/ritonavir μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις νελφιναβίρη και του μεταβολίτη M8.

Συνδυασμός lopinavir/ritonavir με nelfinavirom οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης του lopinavir.

Μαζί με τη χρήση του lopinavir/ritonavir με δόση ritonavir 100 mg 2 Υπήρξε μια αύξηση στην AUC της λοπιναβίρης κατά 33% και Сmin of 64% σε σύγκριση με εκείνες της εφαρμογής μόνο lopinavir/ritonavir δόσης 400/100 mg 2

Lopinavir/ritonavir μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις σακουιναβίρη. Μαζί με τη χρήση δόσης σακουιναβίρη 800 mg 2 με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC, Η Cmax και η Cmin συγκρίνονται με εκείνες όταν χρησιμοποιείται σακουιναβίρη σε δόση 1200 mg 3 Lopinavir/ritonavir όταν εφαρμόζεται σε μια δόση 400/100 mg 2 μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της σακουιναβίρης. Χρήση του lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με sakvinavirom 1 φορές / μη μελετημένο.

Συγκεντρώσεις αμιοδαρόνη, bepridila, Η λιδοκαΐνη και η κινιδίνη μπορεί να αυξηθούν όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.

Feniramina συγκέντρωση, xinidina, Ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη μπορεί να αυξηθεί με την μετέπειτα επιμήκυνση του διαστήματος QT και στην ανάπτυξη των παρενεργειών από το καρδιαγγειακό σύστημα, μαζί με τη χρήση του lopinavir/ritonavir.

Μαζί με τη χρήση ριτοναβίρη και lopinavir / μπορεί να είναι υψηλότερες συγκεντρώσεις vincristin και βινβλαστίνη με τη μετέπειτα πιθανή αύξηση της συχνότητας των παρενεργειών, χαρακτηριστικό αυτών των φαρμάκων.

Lopinavir/ritonavir μπορεί να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων της βαρφαρίνης (Συνιστάται η παρακολούθηση INR).

Φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη επάγουν τα ισοένζυμα του CYP3A και μπορεί να προκαλέσουν μείωση των συγκεντρώσεων της λοπιναβίρης.

Οι συγκεντρώσεις στον ορό των ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη μπορεί να αυξήσει μαζί με τη χρήση του lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir μπορεί να προκαλέσει μια μέτρια αύξηση στην AUC ==.

Αν είστε εφαρμόζοντας και ριφαμπουτίνη lopinavir/ritonavir κατά τη διάρκεια 10 ημέρες Cmax και AUC της ριφαμπουτίνης (η προετοιμασία και ο ενεργός μεταβολίτης 25-o-dezacetilovogo) αυξάνει την 3.5 και 5.7 φορές αντίστοιχα.

Δεδομένης της σημαντικής μείωσης της συγκέντρωσης του lopinavir με ριφαμπικίνη, Πιθανή επιδείνωση της ιολογικής απόκρισης και πιθανή ανάπτυξη αντοχής στο lopinavir/ritonavir, μια ολόκληρη κατηγορία των αναστολέων της πρωτεάσης ή άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Η δεξαμεθαζόνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση της δραστηριότητας των ισοενζύμων του CYP3A και μείωση της συγκέντρωσης της λοπιναβίρης.

Συνδυασμός lopinavir/ritonavir μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της φλουτικαζόνης και μείωση της κορτιζόλης στον ορό.

Οι συγκεντρώσεις στον ορό του felodipina, νιφεδιπίνη και nikardipina μπορεί να αυξηθεί μαζί με τη χρήση του lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα του CYP3A, όπως λοβαστατίνης και σιμβαστατίνης. Δεν συνιστάται συνδυασμός lopinavir/ritonavir με στατίνες, Δεδομένου ότι η αύξηση των συγκεντρώσεων του τα φάρμακα στατίνης μπορεί να οδηγήσει σε μυοπάθεια, συμπ. ραβδομυόλυση.

Ο μεταβολισμός της ατορβαστατίνης εξαρτάται λιγότερο από τα ισοένζυμα του CYP3A. Με την ταυτόχρονη χρήση ατορβαστατίνης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρείται αύξηση της Cmax και της AUC της ατορβαστατίνης σε 4.7 και 5.9 φορές αντίστοιχα. Σε συνδυασμό με lopinavir/ritonavir ατορβαστατίνη, πρέπει να εφαρμόζονται ελάχιστες δόσεις.

Σημάδια της κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με ριτοναβίρη, lopinavir/pravastatinom δεν βρέθηκε. Ο μεταβολισμός της πραβαστατίνης και της φλουβαστατίνης δεν εξαρτάται από το ισοένζυμο CYP3A, Ως εκ τούτου, δεν πρέπει να αλληλεπιδρούν με το lopinavir/ritonavir.

Η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης, Tacrolimus και sirolimusa μπορεί να αυξηθεί μαζί με τη χρήση του lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir μειώνει τη συγκέντρωση της μεθαδόνης στο πλάσμα.

Λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα μειωμένων συγκεντρώσεων αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα όταν η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη συγχορηγείται με από του στόματος αντισυλληπτικά ή έμπλαστρα, που περιέχουν οιστρογόνα, κατάλληλο άλλα ή πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα.