Efavirenz

Wenn ATH:
J05AG03

Eigenschaft.

Kristallines Pulver von weiß bis leicht rosa, praktisch unlöslich in Wasser (< 10 ug / ml). Molekulargewicht 315,68.

Pharmakologische Wirkung.
Antivirale, Hemmung der HIV-Reverse-Transkriptase.

Anwendung.

ВИЧ−1 инфекция (Kombinationstherapie).

Gegenanzeigen.

Überempfindlichkeit.

Einschränkungen.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (zB, Oral oder andere hormonelle Verhütungsmittel).

Anwendung der Jefavirenza im Falle einer Schwangerschaft ist nur in Fällen zulässig, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen wurde nicht).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, ob die Jefavirenz mit Milch beim Menschen zugeordnet ist, möglichen schweren Nebenwirkungen Jefavirenza bei Säuglingen. Studien an Ratten haben gezeigt,, Das Jefavirenz mit Milch ausgeschieden.

Nebeneffekte.

Efavirenz wurde untersucht mehr als 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 Patienten, Empfang 600 Jefavirenza mg/Tag in Kombination mit Protease-Inhibitoren und/oder Nukleosid analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, die meisten oft unerwünschte Phänomene, mindestens, moderate, связанными с лечением, Wir waren:

Aus dem Nervensystem und Sinnesorgane: Schwindel (9,2%), Kopfschmerzen (6,3%), Schlaflosigkeit (6,1%), Ermüdbarkeit (5,6%), Konzentrationsschwäche (5,3%).

In kontrollierten klinischen Studien,, в которых эфавиренз (600 mg) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% in der Kontrollgruppe. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% Patienten, получавших эфавиренз (600 mg / Tag), und 1,3% больных в контрольной группе, in 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, meistens, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 und 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 und 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 und 0%, агрессивное поведение — 0,4 und 0,3%, параноидные реакции — 0,4 und 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 und 0%. Außerdem, mit einer Frequenz von mehr als 2% Patienten, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: Depression - 15,8 und 13,1%, Alarm - 11,1 und 7,6%, Nervosität – 6,3 und 2%.

Aus dem Verdauungstrakt: Übelkeit (10,4%), Durchfall (6,8%), eine seltene - Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Für die Haut: Ausschlag (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 Wochen nach der Behandlung; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Monate, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% Patienten, in 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 Patienten).

Zusammenarbeit.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 live, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_max Indinavir (доза индинавира составляла 800 mg alle 8 Nein) über 31 und 16% beziehungsweise (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 bis 1000 mg alle 8 Nein, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 mg alle 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 mg alle 12 Nein, эфавиренз — 600 mg 1 einmal täglich vor dem Schlafengehen) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, Übelkeit, Parästhesien) и отклонений лабораторных показателей (Anstieg der Leberenzyme).

Уменьшается C_max и AUC саквинавира (1200 mg 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% beziehungsweise.

Одновременный прием эфавиренза (400 mg 1 einmal am Tag) и кларитромицина (500 mg alle 12 Nein) während 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_max и AUC кларитромицина уменьшались на 26 und 39% beziehungsweise, ein C_max и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 und 34% beziehungsweise. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_max этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_max или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Vorbereitungen, induzieren die CYP3A4-Aktivität (wie Phenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_max и AUC рифабутина (300 mg, эфавиренз — 600 mg / Tag, während 14 Tage) auf 32 und 38%, beziehungsweise.

Повышается C_max и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 mg alle 8 Nein, эфавиренз — 600 mg, während 7 Tage) über 21 und 20%.

Rifamiцin (600 mg / Tag für 7 Tage) уменьшает С_max и AUC эфавиренза (600 mg / Tag) auf 20 und 26% beziehungsweise.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (Johanniskraut) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen).

Überdosis.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 mg 2 einmal am Tag. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Behandlung: Unterstützende Maßnahmen, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy kein Antidot. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Dosierung und Verabreichung.

Innerhalb, unabhängig von der Mahlzeit, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Erwachsene - 600 mg 1 einmal am Tag. Jugendliche (alt 17 Jahre) und Kinder (Senior 3 лет или массой тела ≥ 13 kg) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 mg; 15–20 кг — 250 mg, 20–25 кг — 300 mg, 25–32,5 кг — 350 mg, 32,5–40 кг — 400 mg 1 einmal am Tag. Детям массой тела более 40 kg - 600 mg 1 einmal am Tag. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Vorsichtsmaßnahmen.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, sowie Patienten, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, mehr als 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Patienten, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Vorsichts.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Nicht gezeigt, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.