Dabigatran эteksilat

Wenn ATH:
B01AE07

Pharmakologische Wirkung

Antikoagulantien. Die direkte Thrombininhibitor. Dabigatranetexilat ist ein kleines Molekül Prodrug, pharmakologische Wirkung nicht besitzen. Nach der Aufnahme von schnell resorbiert und durch Hydrolyse, durch Esterasen katalysiert, in Dabigatran umgewandelt.

Dabigatran ist ein aktiver, wettbewerbsfähig, reversible direkten Thrombininhibitor und wirkt vor allem in Plasma.

Tak, wie Thrombin (serinovaya Protease) Es stellt sich in der Gerinnungskaskade, in Fibrin Fibrinogen, die Inhibition seiner Aktivität verhindert die Bildung eines Blutgerinnsels. Dabigatran ingibiruet svobodnыy Thrombin, fibrinsvyazыvayushtiy Thrombin und vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo und ex vivo in Tierstudien mit einer Vielzahl von Thrombose antithrombotische Wirksamkeit und die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nach den I / O-Anwendungen und von Dabigatranetexilat nach oraler Verabreichung.

Die enge Korrelation zwischen der Konzentration im Plasma ausmacht und der Schwere der gerinnungshemmenden Wirkung. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe Parteilichkeit tromboplastinovoe Wremja (ACHTV).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Einnahme des Medikaments pharmakokinetische Profil von Dabigatran im Blutplasma von gesunden Probanden, gekennzeichnet durch einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration Cmax innerhalb Errungenschaft 0.5-2 Nein.

Nach Erreichen einer Cmax Plasmakonzentration von Dabigatran reduziert biexponenziell, die endgültige T1 / 2 ist über Durchschnitt 14-17 h in junge Menschen und 12-14 Stunden bei älteren Menschen. T1 / 2 war nicht dosisabhängig. Cmax und AUC-Werte ändern sich jedoch proportional zu der Dosis. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat, verlangsamte sich aber auf Tmax 2 Nein.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran ist etwa 6.5%.

Die Forschung für die Untersuchung der Resorption von Dabigatranetexilat über 1-3 Stunden nach der Operation zeigten Depot Vergleich zu gesunden Probanden. Ergab eine glatte Anstieg ohne das Auftreten von AUC im Plasma Cmax. Cmax wurde beobachtet 6 Stunden nach der Verabreichung oder 7-9 Stunden nach der Operation. Es sollte notiert werden, Solche Faktoren, Anästhesie, gastrointestinale Parese und Operation, kann einen Wert im Depot haben, unabhängig von Dosierungsformen des Arzneimittels. In einer anderen Studie wurde gezeigt,, dass langsam die Absorption oder die Absorption zu verzögern ist in der Regel nur in der Tag der Operation beobachtet. In den folgenden Tagen Absorption wird Dabigatran rasch mit dem Erreichen von Cmax 2 h nach Verabreichung.

Distribution

Langsam Kapazität (34-35%) Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine, unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels. Dabigatran ist Vd 60-70 L und größer als das Volumen des Gesamtkörperwassers, Angabe moderate Gewebeverteilung von Dabigatran.

Metabolismus und Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig zu Dabigatran umgewandelt, Es ist die aktive Form im Plasma. Die Hauptroute des Stoffwechsels von Dabigatranetexilat ist die Hydrolyse, durch Esterasen katalysiert, dies wird durch seine Umwandlung in den aktiven Metaboliten von Dabigatran begleitet.

Wenn Dabigatran Konjugationsformen 4 Isomere pharmakologisch aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-ÜBER, 2-ÜBER, 3-ÜBER, 4-ÜBER, von denen jedes kleiner ist als 10% der Gesamtgehalt der Dabigatran-Plasma. Spuren anderer Metaboliten wurden nur durch den Einsatz hochempfindlicher Analysemethoden gefunden.

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden in gesunden Probanden untersucht (Menschen) Nach odnokpatnogo / in der radioaktiv markierten Dabigatran. Rückzug erfolgte hauptsächlich über die Nieren (85%) unverändert. Ausscheidung im Kot war etwa 6% Von der verabreichten Dosis. Während 168 h nach Verabreichung des Arzneimittels Ausscheidung der Gesamtradioaktivität war 88-94% die Größe der aufgebrachten Dosis.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (CC 30-50 ml / min) die AUC von Dabigatran nach oraler Verabreichung war 2.7 fache Erhöhung gegenüber dem Test mit normaler Nierenfunktion. In Nierenversagen, schwere (CC 10-30 ml / min) die AUC von Dabigatran und T1 / 2 erhöht bzw. 6 und 2 mal im Vergleich zu Patienten ohne Nierenversagen.

Verglichen mit Jugendlichen, älteren Patienten, und die AUC Cmax zulegten 40-60% und 25%. In der pharmakokinetischen Studien mit älteren Patienten zu 88 s gefunden, dass die wiederholten Empfänge Dabigatran steigerte den Inhalt und Körper. Die beobachteten Veränderungen wurden mit altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance korreliert.

In 12 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsverletzung (Klasse B für Child-Pugh) Es gab keine Veränderungen in den Inhalt von Dabigatran im Vergleich zur Kontrolle.

In der pharmakokinetischen Studien wurden die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit einem Körpergewicht von bewertet 48 bis 120 kg. Körpergewicht hat wenig Einfluss auf die Plasma-Clearance von Dabigatran. Sein Gehalt in dem Körper höher war bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht. Bei Patienten mit einem Gewicht von mehr als 120 kg verminderten Wirksamkeit zu 20%, und Körpergewicht 48 kg ca. erhöhen 25% im Vergleich zu Patienten mit einem mittleren Körpergewicht.

In klinischen Studien, 3 Phase gab es keinen Unterschied in der Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatranetexilat bei Männern und Frauen. Bei Frauen, die Auswirkungen des Arzneimittels wurde auf der 40-50% höher, als Männer, jedoch eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Eine vergleichende Studie über die Pharmakokinetik von Dabigatran in Europäer und Japaner nach einmaliger und wiederholter Verabreichung des Medikaments in den untersuchten ethnischen Gruppen zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen. Pharmakokinetische Studien bei Patienten Schwarzen nicht durchgeführt wurden.

Zeugnis

Prävention von venösen Thromboembolien bei Patienten nach orthopädischen Operationen.

Dosierungsschema

Das Medikament wird innerhalb vorgeschrieben.

Erwachsene für die Prävention von venösen Thromboembolien (VT) bei Patienten, die orthopädische Chirurgie Die empfohlene Dosis beträgt 220 mg / einmal.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion haben ein erhöhtes Risiko von Blutungen, Die empfohlene Dosis ist 150 mg-Dosis.

Um zu verhindern, nachdem BT Kniegelenkersatz sollte die Behandlung durch gestartet werden 1-4 Stunden nach der Dosierung Operationen 110 mg, gefolgt von steigenden Dosen bis zu 220 mg / einmal täglich für die nächste 10 Tage. Wenn Hämostase wurde nicht erreicht, Die Behandlung sollte verzögert werden,. Wird die Behandlung am Tag der Operation begonnen, Therapie sollte bei einer Dosis von eingeleitet werden 220 mg-Dosis.

Um BT nach einer Hüftoperation Behandlung zu verhindern sollte gestartet werden 1-4 Stunden nach der Dosierung Operationen 110 mg, gefolgt von steigenden Dosen bis zu 220 mg / einmal täglich für die nächste 28-35 Tage. Wenn Hämostase wurde nicht erreicht, Die Behandlung sollte verzögert werden,. Wird die Behandlung am Tag der Operation begonnen, Therapie sollte bei einer Dosis von eingeleitet werden 220 mg-Dosis.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klassen B und C Child-Pugh) oder Leberkrankheit, einen Einfluss auf das Überleben haben, oder mehr zu erhöhen 2 mal ULN Leberenzyme wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Über, Dabigatranetexilat Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nach der auf / in der 85% Dabigatran über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CC 30-50 ml / min) besteht ein hohes Blutungsrisiko,. Bei solchen Patienten ist die Dosis zu reduzieren 150 mg /

Kreatinin-Clearance von Cockcroft bestimmt:

Für Männer

CC (ml / min)=(140-Alter) X Gewicht (kg)/72 x Serum-Kreatinin (mg / dL)

Für Frauen 0.85 QC der Werte für Männer.

Keine Angaben über die Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CC weniger als 30 ml / min). Verwendung des Arzneimittels Dabigatranetexilat bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Dabigatran vыvoditsya Dialysis. Klinische Studien bei diesen Patienten war nicht.

Erfahrungen mit älteren Patienten im Alter von 75 Jahre begrenzt. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg / einmal. Bei der Durchführung von Studien zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, die mit dem Alter eine Abnahme der Nierenfunktion,, Es erhöhte Mengen des Arzneimittels im Körper zu finden. Die Dosis sollte so berechnet werden,, sowie für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Der Übergang von der Behandlung von Dabigatran auf eine parenterale Verabreichung von Antikoagulantien durchgeführt werden 24 h nach der letzten Dosis von Dabigatranetexilat.

Übergang von parenteralen Antikoagulantien Dabigatranetexilat auf: keine Daten, es wird nicht empfohlen, die Therapie Dabigatranetexilat vor der geplanten Einführung der nächsten Dosis des parenteralen Antikoagulans zu beginnen.

Nebeneffekt

In kontrollierten Studien des Medikaments für Patienten 150-220 mg /, Teil – Weniger 150 mg /, Teil – Mehr 220 mg.

Es kann an jedem Ort Blutungen werden. Umfangreiche Blutung ist selten. Die Entwicklung von Nebenwirkungen war ähnlich zu der Reaktion im Falle von Enoxaparin-Natrium.

Von hämatopoetischen Systems: Anämie, Thrombozytopenie.

Von der Blutgerinnung: Hämatom, blutende Wunden, Nasenbluten, Gastrointestinale Blutungen, Blutungen aus dem Rektum, Hämorrhoidenblutungen, Haut hämorrhagischen Syndrom, gemartroz, Hämaturie.

Aus dem Verdauungssystem: Leberfunktionsstörungen, Erhöhung der Lebertransaminasen, giperʙiliruʙinemija.

Aus den Laborparameter: Reduktion von Hämoglobin und Hämatokrit

Lokale Reaktionen: Blutungen aus der Injektionsstelle, Blutungen aus dem Katheter-Website.

Komplikationen, den Verfahren und Operationen im Zusammenhang: blutiger Ausfluss aus den Wunden, Blutergüsse nach der Operation, Blutungen nach dem Eingriff, posleoperatsionnaya Anämie, posttraumatischen Hämatomen, blutiger Ausfluss nach dem Eingriff, Blutungen aus der Inzisionsstelle, Entwässerung nach dem Eingriff, Wunddrainage.

Die Häufigkeit der beobachteten Nebenwirkungen bei der Einnahme von Dabigatranetexilat hat die Reichweite der Häufigkeit von Nebenwirkungen nicht überschreiten, Die Entwicklung unter Verwendung von Natrium enoksiparina.

Gegenanzeigen

Schwerer Niereninsuffizienz (CC weniger als 30 ml / min);

Hämorrhagische Störungen, gyemorragichyeskii diatyez, spontane oder pharmakologisch induzierte Störungen der Hämostase;

Aktive klinisch relevante Blutungen;

Leberfunktionsstörungen und Lebererkrankungen, die Überlebensrate beeinflussen können;

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin;

Die Niederlage der Organe aufgrund von klinisch relevanten Blutungen, einschließlich hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb der vorherigen 6 Monate vor der Behandlung;

Alter weniger 18 Jahre;

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Dabigatran oder Dabigatranetexilat oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität festgestellt wurde. Klinische Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat in der Schwangerschaft ist nicht verfügbar. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft während der Behandlung von Dabigatranetexilat zu vermeiden. In der Schwangerschaft wird die Anwendung von Dabigatranetexilat nicht empfohlen, außer, wenn die erwarteten Vorteile überwiegen die möglichen Risiken.

Im Fall von Dabigatranetexilat Stillen sollte abgebrochen werden,. Klinische Daten zur Anwendung des Medikaments während der Stillzeit nicht verfügbar.

Antrag auf Verletzungen der Leberfunktion

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klassen B und C Child-Pugh) oder Leberkrankheit, einen Einfluss auf das Überleben haben, oder mehr zu erhöhen 2 mal ULN Leberenzyme wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Über, Dabigatranetexilat Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Antrag auf Verletzungen der Nierenfunktion

Nach der auf / in der 85% Dabigatran über die Nieren bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion eliminiert (CC 30-50 ml / min) besteht ein hohes Blutungsrisiko,. Bei solchen Patienten ist die Dosis zu reduzieren 150 mg /

Kreatinin-Clearance kann unter Verwendung der Cockcroft-Gault bestimmt werden:

140 – Alter (in Jahren)) x Körpergewicht (kg)

Kreatinin-Clearance (ml / min)

Men 72 x Kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 ml)

0.85 x (140 – Alter (in Jahren)) x Körpergewicht (kg)

Kreatinin-Clearance (ml / min)

Frauen 72 x Kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 ml).

Keine Angaben über die Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CC weniger als 30 ml / min). Verwendung des Arzneimittels Dabigatranetexilat bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Dabigatran vыvoditsya Dialysis. Klinische Studien bei diesen Patienten war nicht.

Vorsichts

Unfraktioniertem Heparin angewendet werden, um die Arbeits zentralen venösen oder arteriellen Katheters zu halten.

Es sollte nicht gleichzeitig mit dem Arzneimittel Dabigatran unfraktioniertes Heparin oder seine Derivate verwendet werden,, nizkokomolekulyarnye Heparine, Fondaparinux-Natrium, Desirudin, Thrombolytika, Rezeptorantagonisten, GPIIb / IIIa, Clopidogrel, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon und Vitamin K-Antagonisten.

Die kombinierte Anwendung von Dabigatranetexilat in empfohlen für die Behandlung von tiefen Venenthrombosen und die Dosis von Acetylsalicylsäure in Dosen 75-320 mg erhöht das Risiko von Blutungen. Daten, Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko, mit Dabigatranetexilat Dabigatran assoziiert bei der Einnahme der empfohlenen Dosis, krank, bekommen eine kleine Dosis von Aspirin zur kardiovaskulären Erkrankungen zu verhindern, Nein. Aber, Verfügbare Informationen ist begrenzt, so dass die gemeinsame Anwendung von Acetylsalicylsäure in einer niedrigen Dosis von Dabigatranetexilat und notwendig, den Patienten zum Zweck der rechtzeitigen Diagnose von Blutungen überwacht.

Eine sorgfältige Beobachtung (Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) sollte in Fällen durchgeführt werden,, wenn möglich, dieses erhöhte Risiko von Blutungskomplikationen:

letzten Biopsie oder Trauma;

der Einsatz von Medikamenten, das Risiko von Blutungskomplikationen erhöhen;

Dabigatranetexilat mit der Kombination von Medikamenten, dass die Blutstillung oder Gerinnungsprozesse beeinflussen;

bakterielle Endokarditis.

Termin für eine kurze Zeit, wenn NSAIDs mit Dabigatranetexilat Kette kombiniert Analgesie nach der Operation ist das Blutungsrisiko nicht erhöht. Begrenzte Daten zur Verfügung stehen über systemische Verabreichung von NSAIDs T1 / 2 ist kleiner als 12 h in Verbindung mit Dabigatranetexilat, bestätigen ein erhöhtes Risiko für Blutungen sind nicht vorhanden.

Bei der Durchführung von pharmakokinetischen Studien haben gezeigt,, Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, incl. altersbedingten, Er stellte fest, eine Erhöhung der Wirksamkeit von Medikamenten. Bei Patienten mit mäßig verringerte Nierenfunktion (CC 30-50 ml / min) es wird empfohlen, die tägliche Dosis zu reduzieren 150 mg / Dabigatranetexilat ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CC <30 ml / min). Mit der Entwicklung von akutem Nierenversagen muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Im Fall von traumatischen oder wiederholter Lumbalpunktion und längerem Gebrauch von Epiduralkatheter kann das Risiko von Rücken oder Epiduralhämatom Blutungen erhöhen. Die erste Dosis von Dabigatranetexilat sollte frühestens genommen werden 2 Stunden nach der Entfernung des Katheters. Diese Patienten sollten auf mögliche Erkennung von neurologischen Symptomen überwacht werden.

Auswirkungen auf die Verkehrs Fahrzeuge und Management-Mechanismen fahren

Die Auswirkungen von Dabigatranetexilat auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Überdosis

Es gibt kein Gegenmittel gegen Dabigatranetexilat oder Dabigatran.

Verwenden Dosen, als empfohlen, Es führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Im Fall von Blutungen, die Behandlung zu beenden, um die Ursachen der Blutung festzustellen. Angesichts der Hauptweg der Elimination von Dabigatran durch die Nieren, Es wird empfohlen, um eine ausreichende Urin gewährleisten. Falls erforderlich, können chirurgische Hämostase oder der Transfusion von gefrorenem Frischplasma.

Dabigatran udalyaetsya Dialysis, Jedoch klinische Erfahrungen mit diesem Verfahren gibt es keinen.

Drug Interactions

Der kombinierte Einsatz von Medikamenten, Auswirkungen auf die Blutstillung oder Gerinnungsprozesse, Vitamin K-Antagonisten, einschließlich, kann das Blutungsrisiko deutlich erhöhen.

Dabigatran эteksilat und Dabigatran werden nicht mit uchastiem metaboliziruyutsya sistemы Cytochrom P450 und vliyayut von In-vitro-Cytochrom P450 in fermentы pro Person. Deshalb wird, wenn bei der Verwendung von Dabigatranetexilat Wechselwirkungen kombiniert sind nicht zu erwarten.

Wenn mit Atorvastatin Interaktion kombiniert wird nicht beobachtet.

In einem gemeinsamen Antrag Pharmakokinetik von Dabigatranetexilat und Diclofenac nicht geändert, was auf eine geringe Wechselwirkung. Anwendung über eine kurze Zeit NSAIDs zur Schmerzlinderung nach der Operation nicht das Risiko von Blutungen erhöhen.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat in Verbindung mit einer systematischen langfristigen NSAID, und daher eine sorgfältige Überwachung der Patienten erfordert.

Pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Digoxin ist nicht offenbart.

In klinischen Studien wurde die Wirkung der Kombination von Pantoprazol oder andere Protonenpumpenhemmer Dabigatranetexilat und für die Entwicklung von Blutungen oder pharmakologischen Wirkungen nicht verraten haben.

In einem gemeinsamen Antrag mit Ranitidin Ausmaß der Resorption von Dabigatran wird nicht geändert.

In einer gemeinsamen Anwendung von Dabigatranetexilat und Amiodaron Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption des letzteren und die Bildung von aktiven Metaboliten dezetilamiodarona unverändert. AUC und Cmax stieg um 60% und 50% beziehungsweise. In einer gemeinsamen Anwendung von Dabigatranetexilat und Amiodaron ist notwendig, die Dosis von Dabigatranetexilat zu reduzieren 150 mg / Wegen der langen T1 / 2 von Amiodaron die möglichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kann für mehrere Wochen nach Absetzen von Amiodaron anhalten.

Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat einen gemeinsamen Antrag mit den aktiven Inhibitoren von P-Glykoprotein werden (Verapamil, Clarithromycin).

Wiederholte Verabreichung von Verapamil für mehrere Tage führte zu einer Erhöhung der Konzentration von Dabigatran 50-60%. Dieser Effekt kann durch Zuweisen von mindestens Dabigatran reduziert werden 2 Stunden vor der Medikamenten Verapamil.

Die gleichzeitige Gabe von Dabigatranetexilat mit Chinidin ist kontraindiziert.

Potential Induktoren, wie Rifampicin und Johanniskraut-Extrakt aus dem Kraut, kann die Wirkung von Dabigatran verringern. Vorsicht ist geboten, wenn sie in Verbindung mit solchen Arzneimitteln Dabigatran verwendet werden.

In einem gemeinsamen Antrag mit Antazida und Dabigatran Mittel, deprimierend Magensekretion, Änderung der Dosis von Dabigatran ist nicht erforderlich,.

Es wurden keine Wechselwirkungen mit Dabigatran Opioid-Analgetika, Diuretika, Paracetamol, NSAIDs (incl. COX-2-Inhibitoren), Inhibitoren MMC-CoA-Reduktase, Vorbereitungen, Senkung des Cholesterins / Triglycerid (in keinem Zusammenhang mit Statinen), Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, ACE-Hemmer, Betablockern, Calciumkanalblocker, prokinetiki, Benzodiazepine.