Золедроновая кислота

Da ATH:
M05BA08

Karakteristisk.

Det hvide krystallinske pulver. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, tungtopløseligt i vand (pH 0,7% раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, praktisk taget uopløseligt i organiske opløsningsmidler.

Farmakologisk virkning.
Inhibering af knogleresorption.

Ansøgning.

Ifølge Physicians Desk Reference (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: ondartet hypercalcæmi; mnozhestvennaya myelom; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

Kontraindikationer.

Overfølsomhed (клинически значимая), incl. к другим бифосфонатам.

Begrænsninger gælder.

Nyresvigt

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 mg / dl (>400 mmol / l). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 mg / dl (>265 mmol / l). Patienter med костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. På ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 mg / dl) dosisjustering er ikke nødvendig. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. Patienter, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

Leversvigt

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

Graviditet og amning.

Kontraindiceret under graviditet. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 mg (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Undersøgelser af gravide kvinder er ikke udført. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

Ukendt, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. På tidspunktet for behandlingen skal stoppe amning.

Bivirkninger.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, kuldegysninger, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, såsom kvalme og opkastning, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% patienter; hypocalcæmi (<7 mg / dl) i 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% og <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

Fra nervesystemet og sanseorganer: søvnløshed (15,1%), alarm (14,0%), excitation (12,8%), forvirring (12,8%).

Cardiovaskulære system og blod: anæmi (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Fra åndedrætssystemet: åndenød (22,1%), hoste (11,6%).

Fra fordøjelseskanalen: kvalme (29,1%), forstoppelse (26,7%), diarré (17,4%), mavesmerter (16,3%), opkastning (14,0%), anoreksi (9,3%).

Metabolisme: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Med uorgenitalsystemet: urinvejsinfektion (14,0%).

På den del af bevægeapparatet: knoglesmerter (11,6%).

Andre: feber (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 patienter):

Fra nervesystemet og sanseorganer: hovedpine- 18% (10%), svimmelhed (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), Depression - 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), тревога — 9% (8%).

Cardiovaskulære system og blod (hematopoiese, hæmostase): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

Fra åndedrætssystemet: одышка — 24% (20%), кашель — 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

Fra fordøjelseskanalen: тошнота — 43% (35%), рвота — 30% (25%), запор — 28% (35%), диарея — 22% (17%), абдоминальная боль — 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), анорексия — 20% (22%).

På den del af bevægeapparatet: боль в костях — 53% (60%), миалгия — 21% (15%), artralgia- 18% (13%), боль в спине — 10% (6%).

For huden: алопеция — 11% (7%), дерматит — 10% (8%).

Andre: утомляемость — 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (i parentes er procentdelen i placebogruppen):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) patienter; hypocalcæmi <7 мг/дл у 0,7% (0%) og <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) og <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) patienter.

Nefrotoksicitet

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 mg / dl) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% og 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% og 9,1% henholdsvis); при раке простаты — 15,2% (12,2% og 40% henholdsvis).

Samarbejde.

Undersøgelser in vitro fundet, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. Undersøgelser in vivo shows, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий in vivo ikke foretaget.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (Ringer).

Overdosis.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

Symptomer: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Behandling: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, Magnesiumsulfat.

Dosering og administration.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 mmol / l) er 4 mg, в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, end 15 m. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 d, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, især hos patienter med hjertesvigt. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: рекомендуемая доза — 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 IU/day.

Forholdsregler.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, enkelt dosis ikke overstige 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 m.

Bifosfonatы, incl. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, måske, nyreinsufficiens. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 m. Udover, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, doseret 8 mg, даже если продолжительность инфузии составляла 15 m. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 mg for 15 m, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

Patienter, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, Fosfor, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.

Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.

Samarbejde