Interaktion af narkotika på tidspunktet for dannelsen af ​​metabolitter

Interaktionen af ​​en række lægemidler i løbet af deres fordeling i kroppen kan betragtes som en af ​​de vigtige faser af farmakokinetiske, der karakteriserer deres biotransformation, fører til de fleste tilfælde, dannelsen af ​​metabolitter.

Metabolisme (biotransformation) - Processen med kemisk modifikation af lægemidler ind i legemet.

Metaboliske reaktioner er opdelt i ikke-syntetisk (når lægemidler undergår kemiske omdannelser, underkastes oxidation, genvinding og hydrolytisk spaltning eller flere af disse transformationer) - Jeg фаза метаболизма и Syntetisk (konjugationsreaktion og andre.) - II фаза. Typisk ikke-syntetiske reaktioner er kun den indledende fase af biotransformation, og de resulterende produkter kan deltage i syntetiske reaktioner og derefter elimineres.

Produkter af ikke-syntetiske reaktioner kan have farmakologisk aktivitet. Hvis det aktive stof i sig selv har ikke, indføres i organismen, og enhver metabolit, det kaldes prodrug.

Ikke-syntetiske metaboliske reaktioner katalyseret af narkotika mikrosomale enzymsystemer i det endoplasmatiske reticulum af leverenzymer systemer eller nemikrosomalnyh. Disse stoffer omfatter: amfetamin, warfarin, imipramin, meprobamat, prokaynamyd, phenacetin, phenytoin, phenobarbital, quinidin.

I de syntetiske reaktioner (konjugeringsreaktioner) lægemiddel eller metabolit - et produkt af ikke-syntetiske reaktioner, forbinder med det endogene substrat (glukuronova, svovlsyre, glycin, Glutamin), danner konjugater. De, normalt, ikke har biologisk aktivitet og, Det er yderst polære forbindelser, en god filter, men dårligt reabsorberes i nyrerne, hvilket bidrager til deres hurtige udskillelse fra kroppen.

De mest almindelige reaktioner er konjugation: acetylering (hovedgangen sulfonamider, og hydralazin, isoniazid og procainamid); sulfation (reaktionen mellem de phenoliske stoffer eller alkohol grupper og det uorganiske sulfat. Kilden kan denne være svovlholdig syre, for eksempel cystein); methylering (Nogle inaktiverede katekolaminer, niacinamid, thiouracil). Eksempler på forskellige typer af reaktioner af metabolitter af lægemidler er anført i tabel.

Omdannelsen af ​​nogle lægemidler, indtages oralt, hovedsageligt det afhænger af aktiviteten af ​​enzymer, produceret af tarmens mikroflora, som hydrolyserer ustabile hjerteglykosider, hvilket reducerer effekten af ​​hjerte-. Enzymer, produceret af resistente mikroorganismer, katalysere hydrolyse- og acetylering reaktioner, som følge af hvilken de antimikrobielle midler mister deres aktivitet.

Der er eksempler på, Når den enzymatiske aktivitet af mikroflora bidrager til dannelsen af ​​lægemidler, som udøver deres aktivitet. Så, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organisme er praktisk taget ikke udviser antimikrobiel aktivitet, men under indflydelse af enzymer af tarmens mikroflora hydrolyseres til dannelse norsulfazola og phthalsyre, tilvejebringelse antimikrobiel virkning. Med deltagelse af enzymer af tarmslimhinden hydrolyseres reserpin og acetylsalicylsyre.

Imidlertid hovedlegemet, Hvor er biotransformationen af ​​narkotika, Det er leveren. Efter absorption i tarmen, de falder gennem portalen vene til leveren, hvor og undergår kemiske omdannelser.

Gennem de hepatiske vene narkotika og metabolitter deraf kommer ind i det systemiske kredsløb. Kombinationen af ​​disse processer kaldes "first pass effect", eller fjernelse presistemna, som et resultat af hvilket mængden og effektiviteten af ​​stof, kommer ind i blodbanen, kan variere.

Det vil forstås, at den medicin, de peroralnom biodostupnost individuelt for hver patient og varierer for hvert lægemiddel. Stoffer, undergår signifikante metaboliske forandringer i den første passage i leveren, kan ikke have farmakologisk virkning, såsom lidocain, nitroglycerin. Udover, first-pass metabolisme kan udføres ikke blot i leveren, men i andre indvolde. For Eksempel, chlorpromazin mere metaboliseret i tarmen, end leveren.

På presistemna til eliminering af et stof ofte påvirket af andre lægemidler. For Eksempel, chlorpromazin reducerer "first pass effect" af propranolol, som følge af koncentrationen af ​​β-blokkere i blodet.

Absorption og første-passage elimination og bestemme biotilgængeligheden, stort set, virkningen af ​​lægemidler.

Den ledende rolle i biotransformationen af ​​lægemidler spillet enzymer det endoplasmatiske reticulum af leverceller, ofte omtales som mikrosomale enzymer. Der er mere end 300 stoffer, stand til at ændre aktiviteten af ​​mikrosomale enzymer. Stoffer, øge deres aktivitet, Vi fik navnet induktionsspoler.

Induktorer af leverenzymer er: hypnotika (barbiturater, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neuroleptika (chlorpromazin, trifluoperazin), antikonvulsiva (phenytoin), antiinflammatorisk (phenylbutazon), visse antibiotika (rifampicin), Vanddrivende (spironolacton) og etc.

De aktive induktorer af leverenzymer enzymsystemer betragtes også kosttilskud, Små mængder alkohol, kaffe, chlorerede insekticider (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Små doser af visse lægemidler, såsom phenobarbital, phenylbutazon, nitrater, kan stimulere sin egen metabolisme (autoindukciâ).

Den fælles udnævnelse af to lægemidler, hvoraf inducerer hepatiske enzymer, og det andet metaboliseres i leveren, dosis af sidstnævnte bør øges, og afskaffelsen af ​​den spole - lavere. Et klassisk eksempel på et sådant samarbejde - en kombination af indirekte antikoagulanter og phenobarbital. Særlige undersøgelser har vist, hvad i 14% af tilfældene årsagen blødning i behandlingen af ​​antikoagulantia er afskaffelsen af ​​narkotika, inducerende hepatiske mikrosomale enzymer.

Meget stort inducerende aktivitet af mikrosomale leverenzymer har antibiotisk rifampicin, noget mindre - phenytoin og meprobamat.

Phenobarbital og andre induktorer af leverenzymer anbefales ikke til anvendelse i kombination med acetaminophen og andre stoffer, biotransformationsprodukter er giftige udgangsforbindelser. Sommetider liver enzyminduktorer anvendes til at accelerere biotransformation af forbindelser (metabolitter), fremmede for kroppen. Tak phenobarbital, som fremmer dannelsen af ​​glucuronider, Det kan anvendes til behandling af gulsot, nedsat konjugering af bilirubin med glucuronsyre.

Induktion af mikrosomale enzymer ofte skal betragtes som uønskede, som accelererende biotransformation af narkotika fører til inaktive eller mindre aktive forbindelser og reducere terapeutiske virkninger. For Eksempel, Rifampicin kan nedsætte virkningen af ​​behandling med glukokortikosteroider, hvilket fører til højere doser af hormonal forberedelse.

Langt mindre hyppigt som et resultat af biotransformation af lægemiddelstoffet er dannet i løbet af de aktive forbindelser, Specielt, i behandlingen af ​​furazolidon for 4-5 dage i kroppen akkumuleres dvuoksietilgidrazin, som blokerer monoaminoxidase (MAO) og aldehyd-dehydrogenase, katalyserer oxidationen af ​​aldehyder til syrer. Derfor skal patienter, tager furazolidon, ikke drikker alkohol, da koncentrationen af ​​blod acetaldehyd, dannet af ethylalkohol, kan nå et niveau, hvor der er en udtalt toksisk effekt af denne metabolit (acetaldehyd syndrom).

Lægemidlerne, reducerer eller blokerer aktiviteten af ​​leverenzymer, Vi fik navnet af inhibitorer.

Til narkotika, hæmmer aktiviteten af ​​leverenzymer, omfatter narkotiske analgetika, visse antibiotika (actinomycin), antidepressiva, cimetidin, etc.. Som et resultat af kombinationen af ​​lægemidler, hvoraf inhiberer leverenzymer, Det sinker hastigheden af ​​stofskiftet i den anden lægemiddelstof, øger dets koncentration i blodet og risikoen for bivirkninger. Så, H antagonist gistaminovыh₂-repeptorov cimetidin dosisafhængigt hæmmer aktiviteten af ​​leverenzymer og bremser metabolismen af ​​indirekte antikoagulanter, hvilket øger sandsynligheden for blødning, og β-blokkere, som fører til bradykardi og hypotension. Måske hæmning af metabolismen af ​​indirekte antikoagulanter quinidin. Udvikle samarbejdet med sådanne bivirkninger kan være alvorlige kursus. Chloramphenicol inhiberer udveksling af tolbutamid, diphenylhydantoin og neodikumarina (ethyl bïskwmacetata). Den beskriver udviklingen af ​​hypoglykæmisk koma i kombinationsbehandling med chloramphenicol og tolbutamid. Kendte fatale tilfælde, mens udnævnelse patienter azathioprin eller mercaptopurin og allopurinol, inhibering xanthinoxidase og forsinker metabolismen af ​​immunsuppressive lægemidler.

Evne nogle agenter til at krænke metabolismen af ​​andre tider bevidst brug i medicinsk praksis. For Eksempel, Disulfiram anvendes til behandling af alkoholisme. Denne narkotika blokerer metabolismen af ​​ethanol i trin acetaldehyd, hvor akkumulering heraf forårsager ubehag. Tilsvarende er der også metronidazol og antidiabetiske midler fra gruppen af ​​sulfonylurinstoffer.

En slags blokering af aktiviteten af ​​enzymet anvendes i tilfælde af forgiftning med methylalkohol, Toksicitet bestemmes formaldehyd dannes i kroppen under indflydelse af enzymet alkohol dehydrogenase. Det katalyserer også omdannelsen af ​​ethanol til acetaldehyd, og affiniteten af ​​enzymet til ovennævnte ethylalkohol, end methyl. Derfor, hvis du er blandt de to alkohol, enzymet katalyserer biotransformationen hovedsagelig ethanol, og formaldehyd, har signifikant højere toksicitet, chyem uksusnyi aldehyder, dannet i færre. Således, Ethylalkohol kan anvendes som antidot (Antidota) i tilfælde af forgiftning med methylalkohol.

Ethanol ændrer biotransformation af mange lægemidler. En enkelt anvendelse af dets inaktivering blokke af forskellige stoffer og kan potensere deres indsats. I den indledende fase af alkoholisme aktivitet af mikrosomale leverenzymer kan øge, hvilket fører til en svækkelse af virkningen af ​​narkotika på grund af accelerationen af ​​biotransformation. Modsat, i de senere faser af alkoholisme, hvor mange af leveren krænket, bør overvejes, at virkningen af ​​narkotika, biotransformation er i leveren er brudt, kan forværres betydeligt.

Lægemiddelinteraktioner på niveau med stofskiftet kan realiseres gennem ændringen i hepatisk blodgennemstrømning. Kendt, at de faktorer, der begrænser metabolisme af lægemidler med en udtalt virkning primær elimination (propranolol, verapamil og lignende.) - Er mængden af ​​hepatisk blodgennemstrømning og i mindre grad aktiviteten af ​​hepatocytter. I denne forbindelse, eventuelle narkotika, reducere en regional hepatisk blodgennemstrømning, reducere stofskifte af de grupper af lægemidler og øge deres indhold i blodplasma.