VIFEND (Piller)

Aktivt materiale: voriconazol
Da ATH: J02AC03
CCF: svampedræbende antibiotika
ICD-10-koder (vidnesbyrd): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Når CSF: 08.01.01
Producent: HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Co. KG (Tyskland)

Doseringsform, sammensætning og emballage

Piller, belagt hvid eller næsten hvid, omgang, linseformet, Indgraveret “Pfizer” på den ene side og “VOR50” – en anden.

Hjælpestoffer: lactosemonohydrat, prægelatineret stivelse, natriumcroscarmellose, povidon, magnesiumstearat.

Sammensætningen af ​​skallen: Opadry White OY-LS-28914 (gipromelloza, Titandioxid, lactosemonohydrat, glyceroltriacetat).

2 PC. – blærer (1) – pakker pap.
7 PC. – blærer (1) – pakker pap.
7 PC. – blærer (2) – pakker pap.
7 PC. – blærer (4) – pakker pap.
7 PC. – blærer (8) – pakker pap.
10 PC. – blærer (1) – pakker pap.
10 PC. – blærer (3) – pakker pap.
10 PC. – blærer (5) – pakker pap.
10 PC. – blærer (10) – pakker pap.

Piller, belagt hvid eller næsten hvid, aflange, linseformet, Indgraveret “Pfizer” på den ene side og “VOR200” – en anden.

Hjælpestoffer: lactosemonohydrat, prægelatineret stivelse, natriumcroscarmellose, povidon, magnesiumstearat.

Sammensætningen af ​​skallen: Opadry White OY-LS-28914 (gipromelloza, Titandioxid, lactosemonohydrat, glyceroltriacetat).

2 PC. – blærer (1) – pakker pap.
7 PC. – blærer (1) – pakker pap.
7 PC. – blærer (2) – pakker pap.
7 PC. – blærer (4) – pakker pap.
7 PC. – blærer (8) – pakker pap.
10 PC. – blærer (1) – pakker pap.
10 PC. – blærer (3) – pakker pap.
10 PC. – blærer (5) – pakker pap.
10 PC. – blærer (10) – pakker pap.

Farmakologisk virkning

Antisvampemiddel bredt spektrum af handling fra gruppen af ​​triazoler. Virkningsmekanismen er associeret med inhibering af 14α-sterol demethylering, medieret svampe cytochrom P450, Denne reaktion er et vigtigt skridt i ergosterolbiosyntesen.

In vitro voriconazol har en bredspektret antifungal aktivitet, aktive over Candida spp. (herunder Candida krusei-stammer, resistent over for fluconazol, og resistente stammer af Candida glabrata og Candida albicans) og det har en fungicid virkning mod alle undersøgte stammer Aspergillus spp., og svampe, blive relevant i de senere år, herunder Scedosporium eller Fusarium, der i begrænset omfang er modtagelig for antisvampemidler.

Kliniske effekt af voriconazol er påvist i infektioner, forårsaget af Aspergillus spp. (herunder Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (herunder stammer af Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum / Pseudoallescheria boydii /, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Andre svampeinfektioner, hvor præparatet blev anvendt (ofte med en delvis eller komplet respons), inkluderet isolerede tilfælde af infektioner, forårsaget af Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis celebesiana и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro voriconazol demonstrerede aktivitet mod kliniske stammer af Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Væksten af ​​de fleste stammer inhiberes ved koncentrationer på voriconazol 0.05 til 2 ug / ml.

In vitro-aktiviteten af ​​voriconazol afslørede mod Curvularia spp. Ø Sporothrix spp., men den kliniske betydning er ukendt.

Farmakokinetik

Farmakokinetiske parametre voriconazol er kendetegnet ved betydelig interindividuel variation.

Absorption og distribution

Farmakokinetik voriconazol er ikke-lineær på grund af mætning af dets metabolisme. Med stigende doser der er en uforholdsmæssig (mere udtalt) stigning i AUC. Stigning i den orale dosis 200 mg 2 gange / dag til 300 mg 2 gange / dag resulterer i en stigning i gennemsnitlig AUC 2.5 gange. Den på / i indførelse eller indtagelse bolus plasmakoncentrationer tæt på ligevægt i den første 24 ingen. Hvis lægemidlet er ordineret 2 gange / dag i gennemsnit (ikke i chok) doser, lægemidlet forekommer akkumulering, og ligevægtskoncentrationen opnået på dag 6 i de fleste patienter.

Voriconazol er hurtigt og næsten fuldstændigt absorberet efter oral administration; C_max plasmaniveauer opnået efter 1-2 h efter indgivelse. Biotilgængelighed af voriconazol når det administreres er 96%, Gentagne doser med fødevarer rig på fedtstoffer C_max og AUC reduceres med 34% og 24% henholdsvis. Sugning voriconazol er uafhængig af pH af mavesaft.

Anslået V_d voriconazol ved steady state 4.6 l / kg, hvilket indikerer et aktivt lægemiddel fordeling i væv. Binding til plasmaproteiner er 58%.

Voriconazol trænger gennem BBB og bestemmes i CSF.

Metabolisme og udskillelse

Ifølge in vitro undersøgelser har etableret, Voriconazol metaboliseres ved indvirkning af hepatisk isozymer CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, mens 2S19 spiller en vigtig rolle i metabolismen af ​​voriconazol. Dette enzym udviser genetisk polymorfisme udtrykt, derfor Fald i metabolismen af ​​voriconazol er mulig i 15-20% patienter af asiatisk oprindelse og 3-5% Kaukasiske patienter og sorte. Studier i kaukasiere og japanere har vist, I patienter med nedsat metabolisme af voriconazol AUC i gennemsnit 4 gange højere, end i homozygote patienter med et højt stofskifte. I heterozygote patienter med aktiv metabolisme af voriconazol AUC i gennemsnit 2 gange højere, end i homozygot.

Det er en væsentlig metabolit af voriconazol N-oxid (72% blandt plasma cirkulerende metabolitter, radiomærket). Denne metabolit har minimal antimykotisk effekt.

I uændret med urinproduktion mindre 2% af den indgivne dosis.

Efter gentagen indtagelse eller på / i urinen detekteres i ca. 83% og 80% dosis radioaktivt mærket henholdsvis. En stor del af den (>94%) total dosis blev udskilt inden den første 96 timer efter indtagelse og på / i.

T_1/2 i slutfasen af ​​voriconazol er afhængige af dosis og er ca. 6 timer under tager stoffet oralt i en dosis 200 mg. På grund af den ikke-linearitet af farmakokinetiske værdi T_1/2 Det giver ikke mulighed for at forudsige kumulation eller fjernelse af voriconazol.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Alder og køn. Gentagen lægemiddelindtagelse C_max og AUC hos raske unge kvinder var 83% og 113% tilsvarende højere, end i raske, unge mænd (18-45 år). Ingen signifikante forskelle C_max og AUC hos raske ældre mænd og raske ældre kvinder (≥ 65 år) ingen.

Behovet for dosisjustering på baggrund af køn er ikke markeret. plasmakoncentrationer hos mænd og kvinder er ens.

Gentagen lægemiddelindtagelse C_max og AUC hos raske ældre mænd (≥ 65 år) på 61% og 86% tilsvarende højere, end i raske, unge mænd (18-45 år). Ingen signifikante forskelle C_max og AUC hos raske ældre kvinder (≥ 65 år) og raske unge kvinder (18-45 år) ingen.

Sikkerhed af voriconazol hos unge og ældre patienter er den samme, derfor dosisjustering når de anvendes i ældre patienter ikke kræves.

Gennemsnitlig C_ss lægemidlet i blodplasma børn, modtager lægemidlet i en dosis på 4 mg / kg hver 12 ingen, sammenlignelige med dem hos voksne, modtagelse af en dosis af voriconazol 3 mg / kg hver 12 ingen. Den gennemsnitlige koncentration var 1186 ng / ml hos børn og 1155 ng / ml hos voksne. I denne henseende er den anbefalede vedligeholdelsesdosis hos børn i alderen 2 til 12 s er 4 mg / kg hver 12 ingen.

Nedsat nyrefunktion. I enkelt dosis af lægemidlet oralt i en dosis 200 mg i patienter med normal nyrefunktion og patienter af lunge (CC 41-60 ml / min) til tung (CC mindre end 20 ml / min) Farmakokinetik voriconazol af nyrefunktionen er ikke væsentligt afhængig af graden af ​​overtrædelse. Binding til plasmaproteiner er ens hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens.

Unormal leverfunktion. Efter en enkelt oral dosis af lægemidlet i 200 mg AUC voriconazol i patienter med mild til moderat sværhedsgrad af levercirrhose (klasser en og b på en skala Child-Pugh) på 233% højere, end hos patienter med normal leverfunktion. Abnorm leverfunktion påvirker ikke bindingen af ​​voriconazol plasmaproteiner.

Gentagne doser lægemiddel inde voriconazol AUC er sammenlignelig for patienter med moderat levercirrose (Klasse B for Child-Pugh), modtager lægemidlet ved en vedligeholdelsesdosis 100 mg 2 gange / dag, og hos patienter med normal leverfunktion, modtagelse af en dosis af voriconazol 200 mg 2 gange / dag. Data om farmakokinetik voriconazol hos patienter med alvorlig levercirrhose (klasse C Child-Pugh) ingen.

Vidnesbyrd

- invasiv aspergillose;

- alvorlige former for invasive Candida-infektioner (herunder Candida krusei);

- esophageal candidiasis;

- alvorlige svampeinfektioner, forårsaget Scedosporium spp. Ø Fusarium spp.;

- alvorlige svampeinfektioner intolerante eller refraktære over for andre lægemidler;

- Forebyggelse af banebrydende svampeinfektioner hos patienter med feber af højrisikogrupper (modtagere af allogen knoglemarvstransplantation, patienter med recidiverende leukæmi).

Dosisregime

Lægemidlet indtages oralt for 1 h eller gennem 1 timer efter måltider.

Voksne Vifend^® udnævnt interiør i den første dag i den anbefalede dosis af mætte, til den første dag i behandling for at opnå voriconazol plasmakoncentrationer tæt på ligevægt.

Givet den høje biotilgængelighed af lægemiddel når det indtages oralt (96%), hvis det er klinisk indiceret en overgang fra parenteral til indtag.

dosisvalg

I tilfælde af utilstrækkelig effektivitet af dosen til oral indgivelse vedligeholdelsesbehandling kan øges op til 300 mg hver 12 ingen, og hos patienter med en legemsvægt op til 40 kg dosis kan øges til 150 mg hver 12 ingen.

Når intolerance af lægemidlet i denne højere dosis på sin nedre 50 mg for at opnå en dosis på 200 mg hver 12 h inde (eller 100 mg hver 12 h for patienter, der vejer mindre 40 kg).

I et program med en vedligeholdelsesdosis af phenytoin Vfend^® til oral indgivelse for at forøge 200 til 400 mg hver 12 ingen (med 100 mg 200 mg hver 12 timer hos patienter, der vejer mindre 40 kg).

I et program med en vedligeholdelsesdosis af rifabutin Vfend^® til oral indgivelse for at forøge 200 til 350 mg hver 12 ingen (med 100 mg 200 mg hver 12 timer hos patienter, der vejer mindre 40 kg).

Varigheden af ​​behandlingen afhænger af den kliniske respons og resultaterne af mykologiske undersøgelse.

Korrektion doseringsbehandlingsplan hos ældre patienter ikke påkrævet.

Der er ingen grund til at korrigere doseringsregime Vfend^® til oral indgivelse i patienter med nedsat nyrefunktion.

Voriconazol vises i hæmodialyse med clearance 121 ml / min, 4-timers hæmodialyse fjerner ikke en stor del af voriconazol og kræver ikke en dosisjustering. SBECD vises under hæmodialyse med clearance 55 ml / min.

På akut leverskade med en stigning i transaminaser (GOLD, IS) korrektion dosis ikke påkrævet, men det bør overvåge status for leverfunktionen for at identificere yderligere øge aktiviteten af ​​transaminaser.

Patienter med skrumpelever mild eller moderat sværhedsgrad (Klasse A og B på Child-Pugh) opfordres til at udpege Vfend^® standard initialdosis, og vedligeholdelsesdosis fald i 2 gange.

Patienter med svært nedsat leverfunktion Vifend^® Det kan kun administreres i tilfælde,, når den forventede fordel opvejer den potentielle risiko, i dette tilfælde er det nødvendigt konstant at overvåge patientens tilstand for at identificere lægemiddeltoksicitet.

Erfaringer med stoffet Vfend^® i børn begrænset, det er svært at vælge den optimale doseringsregimen. Ordningen af ​​lægemidlet i børn i alderen 2 til 12 år, anvendt i farmakokinetiske undersøgelser, er vist i tabel.

Hvis det er muligt indtagelse af lægemidlet, dosis afrundes til det nærmeste multiplum af 50 mg, og administreres som hele tabletter. Tolerabilitet af højere doser er ikke blevet undersøgt hos børn.

Til børn i alderen 12 år før 16 år dosering lægemiddelregime samme, for voksne.

Side effekt

De mest almindelige bivirkninger: synshandicap, feber, udslæt, opkastning, kvalme, diarré, hovedpine, perifert ødem, mavesmerter. Bivirkninger blev normalt umiddelbart eller moderat udtrykte. Klinisk signifikant lægemiddelsikkerhed, afhængigt af alder af, race eller køn er ikke afsløret.

Følgende er uønskede reaktioner, observeret ved brug af lægemidlet og, sandsynligvis, relateret til at studere medicin.

Kriterier for vurdering af hyppigheden af ​​bivirkninger: Tit – ≥10 %; tit – med ≥1% til <10%; sjældent - med ≥0.1% til <1%; meget sjældent - fra 0.01% til <0.1%.

Fra kroppen som helhed: meget ofte - feber, perifert ødem; ofte - kuldegysninger, asteni, brystsmerter, reaktion og inflammation på injektionsstedet, influenzalignende symptomer.

Hjerte-kar-system: ofte - sænke blodtrykket, tromboflebit, årebetændelse; sjældent - atrieflimren, bradykardi, takykardi, ventrikulære arytmier, QT-forlængelse, ventrikelflimren; meget sjældent - ventrikulær takykardi (herunder ventrikelflagren), komplet AV-blok, Grenblok, nodal arytmi.

Fra fordøjelsessystemet: meget ofte-kvalme, opkastning, diarré, mavepine; ofte - øget ALT, IS, Alkalisk fosfatase, LDH, GGT og bilirubin i blodplasma, gulsot, cheilitis, gastroenteritis, kolestase; sjældent - cholecystitis, cholelithiasis, forstoppelse, duodenitis, dyspepsi, udvidelsen af ​​leveren, tandkødsbetændelse, glossitis, hepatitis, leversvigt, pancreatitis, hævelse af tungen, bughindebetændelse; meget sjældent - pseudomembranøs colitis, pechenochnaya koma. Den samlede forekomst af klinisk signifikant stigning i transaminase aktivitet er 13.4%. Leverfunktionsabnormaliteter kan være forbundet med højere koncentrationer i blodplasmaet eller doser af lægemidlet og i de fleste tilfælde forsvinder ved fortsat behandling (uden at ændre dosis, eller efter korrektionen) eller aflysninger. Hos patienter med alvorlige tilgrundliggende sygdomme (maligne hæmatologiske sygdomme) under behandling med voriconazol sjældent var tilfælde af alvorlig levertoksicitet (tilfælde af gulsot, hepatitis, leverinsufficiens, med døden til følge).

På den del af det endokrine system: sjældent - adrenal insufficiens; meget sjældent - hyperthyroidisme, gipotireoz.

Allergiske reaktioner: sjældent – allergisk og anafylaktisk reaktion, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson syndrom, nældefeber; meget sjældent - angioødem, discoid lupus erythematosus, erythema multiforme.

Fra det hæmatopoietiske system: Dele - thrombocytopeni, anæmi (incl. macrocitarnaya, microcytic, normocytisk, megaloblastnaя, aplastisk), leukopeni, pancytopeni; sjældent - lymfadenopati, agranulocytose, eozinofilija, dissemineret intravaskulær koagulation, undertrykkelse af knoglemarv hæmatopoiese; meget sjældent - lymfangitis.

Metabolisme: ofte - hypokalæmi, gipoglikemiâ; sjældent - hypocholesterolemia.

På den del af bevægeapparatet: tit – rygsmerter; sjældent - gigt.

Fra den centrale og perifere nervesystem: meget ofte - hovedpine; ofte - svimmelhed, hallucinationer, forvirring, depression, alarm, rysten, ažitaciâ, paræstesi; er sjældent - ataksi, cephaledema, intrakraniel hypertension, gipesteziya, nistagmo, besvimelse; meget sjældent - Guillain-Barré-syndrom, okulomotornыy krise, ekstrapyramidale syndrom, søvnløshed, encephalopati, somnolens under infusion.

Den åndedrætsorganerne: ofte - lungesvigt, lungeødem, bihulebetændelse.

Dermatologiske reaktioner: meget ofte - et udslæt; ofte - kløe, makulopapulært udslæt, lysfølsomhed, alopeci, exfoliativ dermatitis, hævelser i ansigtet, purpura; sjældent - eksem, psoriasis. Dermatologiske reaktioner i de fleste tilfælde let eller moderat udtrykte. Men når en patient skal overvåges nøje udbrud, og med progression af hudlæsioner bør stoppe lægemidlet. Fotosensibilitet udvikler med langvarig brug af stoffet.

Fra sanserne: tit – synshandicap (herunder brud / forøgelse af visuel perception, tåge, ændringer i farveopfattelse, fotofobi); sjældent - blefaritis, optisk neuritis, hævelse af synsnerven papilla, scleritis, overtrædelse af smagsoplevelse, dobbeltsyn; meget sjældent - blødning i nethinden, Aglia, opticusatrofi, gipoakuziя, tinnitus. Synsforstyrrelser, hyppige (cirka 30% sløret syn, ændringer i farvesyn, fotofobi), i de fleste tilfælde er forbigående og fuldt reversible, forsvinder spontant inden for 60 m, let udtrykte, kræver sjældent afbrydelse af behandlingen og ikke fører til nogen konsekvenser på lang sigt. Med gentagen brug er der en svækkelse af deres udtryk. udvikling mekanisme er ikke kendt, Det tyder en direkte virkning af voriconazol på retinal, som vist ved et fald i amplituden af ​​bølgerne på elektroretinogrammet i studiet af virkningerne af voriconazol på nethinden hos raske frivillige. Disse ændringer vokser ikke med fortsat behandling for 29 dage og helt forsvundet efter seponering af voriconazol. Effekten af ​​længere (mere 29 dage) stoffet ikke er installeret på synsfunktion.

Fra urinvejene: ofte - stigning i kreatinin i blodet serum, akut nyresvigt, hæmaturi; sjældent - øget tilbageværende urinstofnitrogen, albuminuri, jade; meget sjældent - renal tubulær nekrose.

Kontraindikationer

- samtidig anvendelse af lægemidler - substrater for CYP3A4 - terfenadin, astemizola, cisaprid, pimozid og quinidin;

- samtidig brug af sirolimus;

- Samtidig brug af rifampicin, carbamazepin og langtidsvirkende barbiturater;

- samtidig brug af ritonavir;

- Samtidig modtagelse med efavirenz;

- samtidig brug med sekalealkaloider (ergotamin, digidroergotaminom);

- Overfølsomhed over for lægemidlet.

FRA forsigtighed administreres til patienter med svær leverinsufficiens, hvis du er overfølsom over for andre stoffer - derivater af azoler. Sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er ikke fastlagt.

Graviditet og amning

Fyldestgørende oplysninger om sikker brug af lægemidlet under graviditet er ikke. Vifend^® bør ikke anvendes under graviditet, undtagen, den forventede fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret.

IN eksperimentelle undersøgelser Animal fundet, at voriconazol i høje doser har toksiske effekter på forplantningsevnen. Den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt.

Udskillelse af voriconazol i modermælk er ikke blevet undersøgt. Det stof bør ikke ordineres under amning (amning), undtagen, når de forventede fordele overstiger risikoen.

Kvinder i den fødedygtige alder Du skal bruge pålidelige præventionsmetoder under hele behandlingsperioden Vfend^®.

Forsigtig

Før terapi er nødvendigt at korrigere sådanne elektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypomagnesemia og hypocalcæmi.

Prøveudtagning til kultur og andre laboratorietest (serologicheskih, histopatologisk) at isolere og identificere midlerne bør udføres før behandling. Terapi kan startes, indtil laboratorieresultater, og derefter om nødvendigt justeres. Kliniske isolerede stammer, der nedsat følsomhed over for voriconazol. Men højere BMD er ikke altid muligt at forudsige klinisk svigt: kendte tilfælde, når voriconazol var effektivt infektioner, forårsaget af mikroorganismer, resistente over for andre azoler. Evaluere korrelationen mellem in vitro-aktivitet og det kliniske udfald vanskelig, betragtning af kompleksiteten af ​​patienterne, som indbefatter kliniske forsøg; værdier voriconazolkoncentrationer grænserne, gør det muligt at vurdere følsomheden over for dette stof, ikke indstillet.

Bivirkninger i det kardiovaskulære system

Voriconazol kan føre til en forlængelse af QT-intervallet i EKG, som er ledsaget af sjældne tilfælde af ventrikelflimmer, atrieflagren i patienter med flere risikofaktorer (kardiotoksicheskaya kemoterapi, kardiomyopati, hypokaliæmi og samtidig behandling, som kan bidrage til udviklingen af ​​utilsigtede hændelser i det kardiovaskulære system). Patienter med disse potentielt proarytmisk betingelser voriconazol bør administreres med forsigtighed.

Gepatotoksichnostь

Uønskede virkninger af leveren, observeret under behandling med voriconazol, hovedsageligt optrådte hos patienter med alvorlige sygdomme (hovedsagelig maligne tumorer i blod). Hos patienter uden risikofaktorer observeret forbigående reaktion af leveren, herunder hepatitis og gulsot. Abnorm leverfunktion er normalt reversible og forsvinder efter ophør af behandlingen. Under behandling med voriconazol bør regelmæssigt overvåge leverfunktionen (herunder leverfunktionstest og bilirubin niveauer). Når kliniske tegn på leversygdom, der skal diskuteres afbrydelse hensigtsmæssighed.

Bivirkninger fra nyren

I kritisk syge patienter, behandlet med voriconazol og andre nefrotoksiske lægemidler og havde co-morbiditet, observerede tilfælde af akut nyresvigt. I den periode af brug af stoffet bør monitoreres nyrefunktionen (incl. niveau af kreatinin i serum).

Dermatologiske reaktioner

Med udviklingen af ​​dermatologiske reaktioner bør ophøre medicin. Patienter, anvende Vfend^®, Du bør undgå eksponering for solen og UV-stråling.

Phenytoin

Hvis det er nødvendigt, samtidig brug Vfend^® og phenytoin bør vurderes omhyggeligt forventede fordele og potentielle risici ved kombinationsterapi og konstant overvåge koncentrationen af ​​phenytoin i blodplasmaet.

Rifabutin

Hvis det er nødvendigt, samtidig brug Vfend^® og rifabutin bør omhyggeligt vurdere de forventede fordele og potentielle risici ved kombinationsbehandling og holde den under kontrol af perifert blod billede, samt andre mulige negative virkninger af rifabutin.

Anvendelse i Pediatrics

Sikkerhed og effekt af Vfend^® i børn under 2 år ikke indstillet.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Fordi stoffet kan forårsage forbigående synsforstyrrelser, herunder tåge, overtrædelse / forøgelse af visuel perception og / eller fotofobi, at forekomsten af ​​sådanne reaktioner, bør patienterne ikke deltage i potentielt farlige aktiviteter, såsom, f.eks, kørsel eller brug af kompliceret udstyr. På baggrund af Vfend^® patienter bør ikke køre bil om natten.

Overdosis

Behandling: antidot kendes ikke, om nødvendigt symptomatisk terapi, muligt at udføre maveskylning. Voriconazol vises i hæmodialyse med clearance 121 ml / min. I tilfælde af overdosering vist hæmodialyse.

Lægemiddelinteraktioner

Voriconazol metaboliseres ved virkningen af ​​isozymer CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Hæmmere eller induktorer af disse isozymer kan derfor forårsage en stigning eller et fald i plasmakoncentrationen af ​​voriconazol.

Kombination, hvor der er en signifikant reduktion i voriconazol plasmakoncentrationer

I en ansøgning med rifampicin (CYP450 induktor) dosis 600 mg / C_max og AUC for voriconazol reduceret med 93% og 96% henholdsvis (Så kombination kontraindiceret).

Ritonavir (CYP450 induktor, CYP3A4-hæmmer og substrat) dosis 400 mg hver 12 h faldt C_max i ligevægt og AUC for voriconazol, indtagelig, gennemsnitlig 66% og 82% henholdsvis. Indflydelse af ritonavir ved lavere doser af voriconazol koncentration er endnu ikke kendt. Etableret, at gentagen brug af voriconazol inde har udtrykt nogen virkning på C_max i ligevægt og AUC for ritonavir, også modtaget igen (samtidig anvendelse af voriconazol og ritonavir i en dosis på 400 mg hver 12 h kontraindiceret).

I en fælles ansøgning med potente inducere af CYP450 carbamazepin eller langtidsvirkende barbiturater (fenoʙarʙitalom) måske en signifikant reduktion i C_max voriconazol på Plaza, selvom interaktion ikke er undersøgt (sådanne kombinationer er kontraindiceret).

Kombination, som ikke kræver voriconazol dosisjustering

I en fælles ansøgning med cimetidin (en ikke-specifik inhibitor af CYP450) dosis 400 mg 2 gange / dag C_max og voriconazol AUC på fremmarch 18% og 23% henholdsvis.

Ranitidin i en dosis 150 mg 2 gange / dag, når de anvendes sammen ikke har en signifikant effekt på C_max og AUC voriconazol.

Erythromycin (ингибитор CYP3A4) ved en dosering 1 g 2 gange / dag og azithromycin 500 mg 1 gange / dag ikke have en betydelig indvirkning på C_max og AUC voriconazol.

Voriconazol hæmmer aktiviteten af ​​isozymer CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, Derfor kan øge koncentrationerne af lægemidler i plasma, der metaboliseres af disse isoenzymer.

kombinationer kontraindiceret

Med samtidig brug af voriconazol og terfenadin, astemizolom, cizapridom, pimozid og quinidin kan være en signifikant stigning i deres koncentration i plasma, hvilket kan føre til en forlængelse af QT-intervallet, og i sjældne tilfælde udvikling flimren / flagren ventrikel.

Når fælles ansøgning voriconazol øger C_max og AUC af sirolimus (2 mg dosis) på 556% og 1014% henholdsvis.

Med samtidig brug af voriconazol kan forårsage stigning i koncentrationen af ​​ergotalkaloider (ergotamin og dihydroergotamin) i plasma og udvikling af ergotisme.

Kombination, programmet, der kræver konstant overvågning og korrektion af kliniske doser af lægemidler

I en fælles ansøgning i patienter, nyretransplantation og er i stabil tilstand, voriconazol øger C_max og cyclosporin AUC, i det mindste, på 13% og 70% henholdsvis, som er ledsaget af en øget risiko for nefrotoksiske reaktioner. I udnævnelsen af ​​voriconazol til patienter, modtager tacrolimus, anbefales det at nedsætte dosis af cyclosporin to gange og overvåge dets koncentration i blodplasma. Efter annullering af voriconazol er nødvendigt for at kontrollere koncentrationen af ​​cyclosporin og en større dosis om nødvendigt.

Når fælles ansøgning voriconazol øger C_max og AUC tacrolimus (anvendes i en dosis på 0.1 mg / kg en gang) på 117% og 221% henholdsvis, som kan ledsages af nefrotoksiske reaktioner. I udnævnelsen af ​​voriconazol til patienter, modtager tacrolimus, anbefales det at reducere dosis til det sidste 1/3 og kontrollere plasmaniveauer. Efter annullering af voriconazol er nødvendig for at styre koncentrationen af ​​tacrolimus og øge dosis om nødvendigt.

Den samtidige brug af voriconazol (dosis 300 mg 2 gange / dag) og warfarin (30 mg 1 tid / dag) ledsaget af en stigning i maksimal protrombintid til 93%. Ved samtidig administration af warfarin og voriconazol anbefales at overvåge protrombintiden.

Voriconazol, når de anvendes sammen kan medføre øgede plasmakoncentrationer fenprokumona, acenocoumarol (CYP2C9-substrater, CYP3A4) og øget protrombintid. Hvis patienten, modtager coumarin narkotika, naznachayut voriconazol, Vi er nødt til at overvåge protrombintid med korte intervaller, og derfor vælger doser af antikoagulanter.

Når samlingen ansøgning voriconazol kan forårsage stigning i koncentrationen af ​​sulfonylurinstofderivater (CYP2C9-substrater) – tolbutamid, glipizid og glyburid i plasma og forårsage hypoglykæmi. Samtidig skal deres anvendelse omhyggeligt overvåge blodsukkerniveauet.

In vitro metabolisme af voriconazol inhiberer lovastatin (CYP3A4 substrat). I en fælles ansøgning kan øge koncentrationen i plasma statin, metaboliseres af virkningen af ​​CYP3A4, som kan øge risikoen for rhabdomyolyse. Med den samtidige anvendelse af dem anbefales at vurdere mulighederne for en korrektion statin dosis. Stigende statin plasmakoncentration undertiden ledsaget af udvikling af rhabdomyolyse.

In vitro, voriconazol metabolisme ingibiruet midazolam (CYP3A4 substrat). Ved deling ansøgning kan øge plasmakoncentrationen af ​​CYP3A4 metaboliseres ved virkningen af ​​benzodiazepiner (midazolama, triazolama, alprazolama) og udvikling af forlænget sedation. Med den samtidige anvendelse af disse stoffer anbefales at drøfte, om dosisjustering benzodiazepin.

Når den fælles ansøgning voriconazol kan øge indholdet af vinca-alkaloider (CYP3A4-substrater) – vincristin, vinblastin i plasma og føre til udvikling af neurotoksiske reaktioner. Det anbefales at diskutere mulighederne for dosisjustering af vincaalkaloider.

Kombination, ansøgningen, som ikke kræver korrektion doser af narkotika

Voriconazol øger C_max og AUC af prednisolon (CYP3A4 substrat), anvendes i en dosis på 60 mg dosis, på 11% og 34% henholdsvis.

Med samtidig brug af voriconazol ingen signifikant effekt på C_max og AUC for digoxin, ordinere en dosis 0.25 mg 1 tid / dag.

Når den fælles ansøgning voriconazol ingen effekt på C_max mycophenolsyre og AUC, ordinere en dosis 1 g.

bilateralt samarbejde

I en anvendelse med Vfend^® efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4-hæmmer og substrat), anvendes i en dosis på 400 mg 1 tid / dag ved steady state reducerer C_max og AUC af voriconazol srednem 61% og 77% henholdsvis. Voriconazol ved steady state (400 mg inde i hver 12 h på den første dag, derefter 200 mg inde i hver 12 h for 8 dage) øger ligevægt C_max og AUC for efavirenz med gennemsnitligt 38% og 44% henholdsvis (dannaya kombination kontraindiceret).

I en fælles ansøgning phenytoin (CYP2C9 substrat og potent inducer af CYP450), anvendes i en dosis på 300 mg 1 tid / dag, reducerer C_max og AUC for voriconazol 49% og 69% henholdsvis; og voriconazol (400 mg 2 gange / dag) øger C_max og AUC for phenytoin 67% og 81% henholdsvis (I en fælles ansøgning skal være nøje afveje de forventede fordele og potentielle risici ved kombinationsbehandling, og omhyggeligt overvåge koncentrationen af ​​phenytoin i blodplasmaet).

I en fælles ansøgning rifabutin (CYP450 induktor), anvendes i en dosis på 300 mg 1 gange / dag reduceret C_max og AUC voriconazol (200 mg 1 tid / dag) på 69% og 78% henholdsvis. Når det kombineres med rifabutin C_max og AUC voriconazol (350 mg 2 gange / dag) Det er følgelig 96% og 68% af indikatorer i monoterapi med voriconazol (200 mg 2 gange / dag). Ved anvendelse i en dosis af voriconazol 400 mg 2 gange / dag C_max og AUC 104% og 87% højere, end monoterapi i en dosis af voriconazol 200 mg 2 gange / dag. voriconazol døse 400 mg 2 gange / dag øger C_max og AUC for rifabutin 195% og 331% henholdsvis. Med samtidig behandling af rifabutin og voriconazol, anbefales det at foretage regelmæssig detaljeret analyse af mønstre af perifert blod og styre de negative virkninger af rifabutin (f.eks, uveitis).

I en fælles ansøgning i en dosis på 40 mg 1 diff / CST omeprazol (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 og CYP3A4 substrat) øger C_max og AUC for voriconazol 15% og 41% henholdsvis, og voriconazol øger C_max og AUC for omeprazol 116% og 280% henholdsvis (Derfor, justering voriconazol dosis er ikke nødvendig, og dosis af omeprazol skal halveres). Det bør give mulighed for lægemiddelinteraktioner med andre inhibitorer af voriconazol N⁺-K⁺-ATPase, der er substrater for CYP2C19.

Indinavir (CYP3A4-hæmmer og substrat), anvendes i en dosis på 800 mg 3 gange / dag ikke har nogen signifikant effekt på værdien af ​​C_max og AUC voriconazol, og voriconazol ikke påvirker C_max og AUC indinavir.

Når de anvendes samtidigt med andre HIV-proteasehæmmere (CYP3A4-substrater og inhibitorer) bør omhyggeligt overvåge patienten med henblik på mulige toksiske effekter, tk. in vitro undersøgelser har vist, at voriconazol og HIV-proteasehæmmere (saquinavir, amprenavir, Nelfinavir) De kan være gensidigt hæmme hinandens stofskifte.

Når samlingen anvendelse af voriconazol med non-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (CYP3A4-substrater, inhibitorer eller inducere af CYP450) bør overvejes, delaverdin der kan hæmme metabolismen af ​​voriconazol. Nevirapin kan inducere metabolismen af ​​voriconazol, selv om denne effekt ikke er undersøgt. Voriconazol, på tur, kan hæmme metabolismen af ​​revers transkriptase-inhibitorer. Med samtidig brug af voriconazol med non-nukleosid revers transkriptase-inhibitorer: Patienter bør overvåges for at identificere mulige toksiske virkninger.

Betingelser for levering af apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Betingelser og vilkår

Det stof skal opbevares utilgængeligt for børn C eller over 30 °. Holdbarhed – 3 år.