Rituximab

Da ATH:
L01XC02

Rituximab – Karakteristisk

Er en syntetisk (genteknologi) himernye monoklonale mus antistof/person, besidder specificitet CD20 antigen, obnaruzhivaemomu på overfladen af normale, og ondartet b-lymfocytter. Af rituximab struktur henviser til klasse G Antisera₁ (IgG₁ Kappa), dens molekyle indeholder murine variable fragmenter af lys og tunge kæder og menneskelige stående segment. Rituximab består af 2 tunge kæder af 451 aminosyrer og 2 lys kæder af 213 aminosyrer og har en molekylvægt på omkring 145 kd. Affinitet af rituximab CD20 antigen ca 8 nM. Himernye anti-CD20 antistoffer produceres af dem i nærende onsdag celler af pattedyr (kultur celler af kinesisk hamster), der blev indført ved genteknologi af kimærisk gen.

Rituximab – Farmakologisk virkning

Antitumor.

Rituximab – Ansøgning

B-celle Hodgkin - lymfom (tilbagevendende eller himioustoichive, lav kvalitet eller follikulært) voksen.

Rituximab – Kontraindikationer

Rituximab – Begrænsninger gælder

Høj tumor belastning (størrelser af lommerne på mere 10 cm), tumorsygdomme infiltration af lungen, pulmonal insufficiens i historie, cardiovaskulære sygdomme (angina, arytmi), neutropeni (mindre 1500 celler /), trombocytopeni (mindre 75000 celler /), barndom (er ikke fastslået sikkerhed og virkning hos børn).

Rituximab – Graviditet og amning

Tildele gravide kvinder kan kun være, Hvis fordelene ved terapi opvejer den potentielle risiko for fostret. Der havde været nogen langsigtet dyreforsøg til at etablere den potentielle carcinogenicitet af, mutagene egenskaber, indvirkning på fertilitet, ikke studeret rituximab toksiske påvirkning af reproduktive system af dyr. Rituximab kan udøve skadelige virkning på fosteret, når du tildeler gravide kvinder og om evne til at formere sig, ukendt. Kendt, IgG klasse immunglobuliner, der passerer gennem placentamembranen, Derfor kan rituximab forårsage nedbrydning af puljen af B-celler i fosteret. I løbet af og til 12 måneder efter behandlingens afslutning til kvinder i den fødedygtige alder bør være rituksimabom at bruge effektive metoder til svangerskabsforebyggelse.

Kategori handlinger resulterer i FDA - C. (Studiet af reproduktion hos dyr har afsløret skadelige virkninger på fosteret, og tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder har ikke holdt, Dog de potentielle fordele, forbundet med lægemidler i gravide, kan berettige anvendelsen, på trods af den mulige risiko.)

Ukendt, om tildelte rituximab med bryst mælk hos kvinder. Men i betragtning af at de, at immunglobulin IgG klasse, cirkulerer i moderens blod, modermælk falder, Rituximab bør ikke udpege ammende mødre.

Rituximab – Bivirkninger

Fatal infusion reaktioner. Der har været rapporter om fatale resultater for 24 h efter infusioner af rituximab. Disse fatale tilfælde var resultatet af komplekse udvikling af infusion reaktioner, herunder hypoxi, infiltration af lungerne, akut lungesvigt, myokardieinfarkt, Ventrikelflimmer eller Kardiogent shock. Om 80% Fatal infusion reaktioner er blevet observeret under den første infusion (cm. "Infusion reaktioner» og «forholdsregler»).

Tumor Lysis syndrom. Det blev rapporteret om akut nyresvigt, etableret i behandlingen af rituksimabom og kræver dialyse, Der er dødelige tilfælde (cm. "Nyre komplikationer» og «forholdsregler»).

Rituximab forårsager hurtig lysering af godartede og ondartede CD20-positive celler. Beskriver forekomsten af symptomer, tumor Lysis syndrom karakteristiske (akut nyresvigt, hyperkaliæmi, hypocalcæmi, hyperurikæmi, giperfosfatazemija), inden for 12-24 timer efter de første infusioner af rituximab.

Nyre komplikationer. Indførelsen af rituximab, undertiden ledsaget af alvorlige nyre toksicitet, herunder akut nyresvigt med behov for dialyse og i flere tilfælde resulterede i død. Forekomsten af nyretoksicitet var større hos patienter med et stort antal cirkulerende lymfocytter, og ondartet svulst med høj belastning (cm. Tumor Lysis syndrom), og hos patienter, at foretage kliniske forsøg samtidig udnævnt cisplatin. Kombination af cisplatin med rituksimabom anbefales ikke. I forbindelse med anvendelsen af sådanne kombinationer, brug for akut lægehjælp og nøje overvåge patienter til tidlig påvisning af øget niveau af serum kreatinin eller oliguri.

Alvorlige reaktioner af slimhinder og hud . Beskriver udtrykt reaktion, undertiden ledsaget af død, i forbindelse med behandling af rituksimabom (cm. Forholdsregler). Disse reaktioner omfatter paraneoplasticheskuju puzyrchatku (sjældent forekommende sygdom, det manifesterer sig i patienter med maligne neoplasmer), Stevens-Johnson syndrom, lihenoidnyj Dermatitis, vezikulobulleznyj Dermatitis, toksisk epidermal nekrolyse. Debut af disse reaktioner i tilfælde varierede fra 1 til 13 uger efter indførelsen af rituximab. Patienter med svær hud reaktioner ikke bør nogensinde yderligere infusioner af rituximab (sikkerhed af genindførelse af rituximab denne gruppe af patienter ikke evalueret).

Mest alvorlige bivirkninger, forårsaget af rituksimabom, omfatter: infusion reaktioner, tumor Lysis syndrom, reaktion fra slimhinder og hud, overfølsomhedsreaktioner, hjertearytmier, stenokardiю, nyresvigt. De mest almindelige infusion reaktioner og lymfopeni.

Monoterapi rituksimabom

I tabellen 1 præsenterer data om bivirkninger, blev observeret hos patienter, behandlet med rituximab som monoterapi (N = 356), Når der udføres ikke-randomiserede studier nesravnitel'nyh. Flertallet af patienter, der fik rituximab dosis 375 mg / m² 1 gang om ugen for 4 uger. Disse patienter har 39 Der var store tumorer (værdien af ≥ 10 cm) og 60 patienter, hvem fik flere 1 behandling rituksimabom. De fleste bivirkninger symptomer grupperet i boks som "3 og 4 sværhedsgraden "i henhold til National Cancer Institute fælles toksicitet kriterier.

Data om bivirkninger, opnås ved gennemførelse af kliniske forsøg, kan ikke bruges direkte til sammenligning med andre kliniske forskningsresultater (tk. forskellige undersøgelser har været udført med et andet sæt af betingelser), samt at forudsige forekomsten af bivirkninger i almindelige lægepraksis, fordi tilstanden af patienter og andre faktorer kan afvige fra de, der herskede i de kliniske forsøg. Dog oplysninger om bivirkninger, oplevet i gennemførelse af kliniske forsøg, kan give en idé om den relative bidrag af stoffet selv, og andre faktorer i udviklingen af bivirkninger ved anvendelse af HP i en population.

Tabellen viser de skadelige virkninger, markeret i gennemførelse af kliniske forsøg, ikke mindre end 5% patienter i perioden 12 måneder efter behandling rituksimabom.

Bivirkninger, observeret i kliniske forsøg til behandling af rituksimabom

Risikofaktorer, at have et forhold til øget hyppigheden af bivirkninger. Introduktion 8 doser af rituximab 1 gange pr. uge resulterede i en stigning i hyppigheden af bivirkninger 3 og 4 fareniveau til 70% (versus 57% med indførelsen af 4 doser). Hyppigheden af ​​bivirkninger 3 og 4 sværhedsgraden var ens hos patienter, igen modtage rituximab, i forhold til indledende behandling (58 og 57% henholdsvis).

Hos patienter med høj tumor belastning (dimensioner af enkelt foci af ≥ 10 cm i diameter) (N = 39) sammenlignet med patienter med størrelse lommer <10 cm (N = 195) hyppigheden blev øget efter klinisk udtrykt bivirkninger – mavesmerter, anæmi, dyspnø, gipotenziya, neutropeni.

Infusion reaktioner (cm. også Fatal infusion reaktioner og «forholdsregler»). I fleste af patienterne under den første infusion bemærkede infusion symptom af mild til moderat sværhedsgrad, nemlig fremkomsten af feber og chill/ryste. Andre observeres ofte infusion symptomer er kvalme, kløe, angioødem, asteni, gipotenziya, hovedpine, bronkospasme, irritation i halsen, rhinitis, nældefeber, udslæt, opkastning, myalgi, svimmelhed, hypertension. Normalt, Disse reaktioner forekommer inden for 30-120 min. efter den første infusion og forsvinder efter opbremsning eller afbryde injektion og holde støtteaktioner (incl. i introduktioner af fysiologiske løsning, Diphenhydramin og paracetamol). Når du analyserer data Introduktion rituximab 356 patienter, modtager downloads 1 infuziu under 4 (N = 319) eller 8 (N = 37) uger, hyppigheden af sådanne svar var størst under den første infusion og var 77%, og med hver efterfølgende infusion det faldt: til 30% (4-Jeg infusion) og 14% (8-Jeg infusion).

Infektiøse komplikationer . Rituximab er forarmet pool B-celler fra 70-80% af patienter og reducere niveauet af immunoglobuliner i serum ved et lille antal patienter; lymfopeni med median varighed 14 dage (spænder fra 1 til 588 dage). Hyppigheden af infektioner var 31%: 19% -bakterielle infektioner, 10% -viral, 1% -svampe, 6% -Ukendt ætiologi (Disse procentsatser bør ikke fold, tk. på den enkelte patient kan være fanget mere end én type af infektion). Alvorlige tilfælde af (3-ND og 4-th grad af tyngdekraften), herunder sepsis, blev observeret i 2% patienter.

Hæmatologiske bivirkninger. I kliniske forsøg hos patienter, behandlede rituksimabom, i 48% tilfælde udviklet zitopenia, incl. lymfopeni (40%), neutropeni (6%), leukopeni (4%), anæmi (3%), trombocytopeni (2%). Median varighed af lymfopeni udgjorde 14 dage (spænder fra 1 til 588 dage), neutropeni- 13 dage (spænder fra 2 til 116 dage). Efter behandling rituksimabom beskrevet 1 et tilfælde af forbigående Aplastisk anæmi (Aplasia eneste jeritrocitarnogo Kim) og 2 sagen om hæmolytisk anæmi.

Udover, Der er et begrænset antal postmarketingovyh budskaber om langvarig pancytopeni, knoglemarven hypoplasi og neutropeni (defineret som forekommer efter 40 dage efter den sidste indblæsning af rituximab) hos patienter med hematological maligne sygdomme.

Hjerte-kar-hændelser. Kardiovaskulære reaktioner på 3-rd og 4-th grad af alvorlighed omfatter hypotension. Beskriver den sjældne, fatale tilfælde af kongestiv hjerteinsufficiens med udvikling af symptomer uger efter begyndt behandling rituksimabom.

Infusionen standses i tilfælde af alvorlige, livstruende arytmi. Patienter, der har udviklet klinisk udtalt arytmi, hjerte overvågning bør gennemføres under og efter de følgende infusioner af rituximab. Hos patienter med tidligere hjerte lidelser, herunder arytmi og hjerte angina, muligt manifestation af symptomer under terapi rituksimabom, Derfor, de bør overvåges under hele varigheden af infusionen og umiddelbart herefter.

Pulmonal symptomer. I kliniske forsøg, blev pulmonal utilsigtede hændelser observeret i 135 patienter (38%). De mest almindelige bivirkninger af åndedrætsorganerne omfatter: øget hoste, rhinitis, bronkospasme, dyspnø, bihulebetændelse. Som i kliniske undersøgelser, og i postmarketingovyh var der et begrænset antal observationer indberettet obliteriruuschem bronhiolite, nalichestvujushhem indtil 6 måneder efter rituximab infusion, og det begrænsede antal indlæg på pnevmonite (herunder interstitiel Pneumonitis), op til nutiden 3 måneder efter rituximab infusion (nogle af disse pulmonale komplikationer havde dødelig). Sikkerhed for fornyet eller fortsat af indførelsen af rituximab i patienter med pneumoni eller tilintetgøre bronhiolitom ukendt.

Hepatitis b genaktivering. Det blev rapporteret om en reaktivering af hepatitis b virus med fulminant hepatitis udvikling, leversvigt og død i et par patienter med hematological zlokachestvennost'ju, behandlet med rituksimabom terapi. Flertallet af patienter, der fik rituximab i kombination med kemoterapi. Den mediane tid til diagnoscirovanija hepatitis var ca 4 måneder efter starten på injektion af rituximab og ca 1 måneder efter sidste dosis.

Patienter med en høj risiko for infektion med hepatitis b virus bør undersøge inden du starter behandling rituksimabom hen til opdager virus. Hepatitis b virus luftfartsselskaber bør undersøges nøje for tegn på aktiv infektion og symptomer på hepatitis under terapi, rituksimabom og et par måneder efter det. For patienter med viral hepatitis bør rituximab og eventuelle ledsagende kemoterapi være afskaffet og tildelt passende behandling, herunder indledende antiviral behandling. Utilstrækkelige data, at påvise sikkerheden ved genoptagelse af behandlingen af patienter, rituksimabom, der udvikles hepatitis på grund af reaktivering af hepatitis b virus.

Immun/autoimmune uønskede reaktioner. Sådanne reaktioner er rapporteret, Hvordan uveitis, synsnervebetændelse hos patienter med systemisk vaskulitom, pleural effusion i patienter med volchanochnopodobnym syndrom, serum sygdom med poliartikuljarnym gigt og vaskulitis med en udslæt.

Mindre almindelige bivirkninger iagttaget. I kliniske forsøg med mindre 5% og mere 1% observerede patienter havde følgende bivirkninger (en kausal sammenhæng med udnævnelsen af rituximab er ikke installeret) — psykomotorisk agitation, anoreksi, artritis, conjunctivitis, depression, dyspepsi, Eden, giperkineziya, hypertension, gipesteziya, gipoglikemiâ, smerte på injektionsstedet, søvnløshed, overtrædelse af tåreflåd, utilpashed, irritabilitet, neuritis, neuropati, paræstesi, døsighed, vertigo, undervægtige.

Rituximab – Samarbejde

Med indførelsen af andre monoklonalt antistof diagnostiske formål for patienter, at have antistoffer mod mus proteiner eller antistoffer antihimernye, de kan udvikle en allergisk reaktion eller overfølsomhedsreaktioner.

I aftale med cyclophosphamid, doxorubicin, Vincristin, Prednisolon er den stigende forekomst af toksiske virkninger blev observeret. PM, deprimerende knogle-cerebral blodet, øge risikoen for myelosuppression.

Rituximab – Overdosis

Tilfælde af overdosering i kliniske studier i mennesker har været observeret. Men engangs dosis over 500 mg / m² Vi er ikke blevet undersøgt.

Dosering og administration

B /. Koncentrere tidligere fortyndet i infuzionnom hætteglas (pakke) sterile, ikke-pyrogen 0,9% en vandig opløsning af natriumchlorid eller 5% dextrose koncentration på 1-4 mg/ml; indførelse af drop i dosis 375 mg / m² legemsoverflade 1 gang om ugen for 4 Sol; indledende hastighed infusion den første introduktion 50 mg/h, med en gradvis stigning i 50 mg/h hver 30 m (maksimal hastighed 400 mg / time); i procedurer at følge, kan du starte med hastighed 100 mg/h og øge det på den 100 mg/h hver 30 min og Max (400 mg / time).

Rituximab – Forholdsregler

Infusioner er muligt kun på et hospital under nøje overvågning af hematologist eller onkolog, erfaring med sådan behandling, Samtidig med klar bør alle, der er nødvendige for udførelsen af genoplivning i fuld. I forbindelse med risiko for hypotension anbefalede løfte antihypertensiva for 12 timer før starten af og gennem hele infusion. Infusion regimer overholdes nøje, er ugyldig i/i en Jet eller indførelse i form af bolusa.

At forhindre udviklingen af cytokin release syndrom "for 30-60 minutter før hver procedure behov for præmedicinering: smertestillende/antipyretisk (for eksempel, paracetamol) og antigistaminnoe (Diphenhydramin osv.) midler, og med en øget risiko for allergiske reaktioner-kortikosteroider. Let eller moderat udtrykt reaktion kan elimineres ved nedsættelse af hastighed, Du kan forstørre igen efter forsvinden af symptomer. I de fleste tilfælde, patienter med bivirkninger, ikke livstruende, løbet af behandling rituksimabom var i stand til at fuldføre.

Tumor Lysis syndrom. Isolerede tilfælde af fatal resultater har været observeret i forbindelse med udviklingen af dette syndrom hos patienter, behandlet med rituximab. Risikoen for at udvikle syndromet er højere hos patienter med et stort antal cirkulerende maligne lymfocytter (≥ 25000 celler/mm²) eller når høj tumor belastning. Patienter med risiko for tumor Lysis syndrom er det nødvendigt at gennemføre forebyggende aktiviteter (omhyggelig observation, relaterede laboratorium overvågning, incl. overvågning af nyrefunktionen og elektrolytbalance, Når de udvikler symptomer på hurtige lysering af tumor-relaterede medicinsk behandling, korrektion af elektrolytforstyrrelser, dialyse). I et begrænset antal tilfælde efter fuld cupping terapi rituksimabom symptomer fortsatte, kombineret med hurtig tumor Lysis syndrom forebyggelse.

Forsigtighed skal udvises (den første introduktion – lavere hastighed infusion, omhyggelig observation) hos patienter med single-størrelse tumor foci af mere 10 cm i diameter eller antallet af cirkulerende maligne celler er ≥ 25000 celler/mm³ på grund af den øgede hyppighed af alvorlige bivirkninger. På grund af den høje risiko for cytokin release syndrom "patienter med anamnesticheskimi vejledning om pulmonal insufficiens og neoplastiske lunge infiltration tildeling er muligt i forhold til omhyggelig observation og kun den manglende effektivitet af andre behandlingsmetoder. Med udviklingen af cytokin release syndrom» bør infuziu ophøre straks og begynde intensiv symptomatisk behandling.

Være på vagt udpege patienter med neutropeni (mindre 1500 celler 1 l) og trombocytopeni (mindre 75000 celler 1 l); i løbet af en regelmæssig overvågning af celler i perifert blod.

Immunisering. Enhver vaccination vaccine sikkerhed, især levende virale vacciner, Efter behandlingen ikke var rituksimabom. Evnen til at levere primære eller anamnesticheskuju humorale respons til enhver vaccine ikke også er undersøgt.