Pemetrexed

Da ATH:
L01BA04

Karakteristisk.

Antitumormidlet, Antimetabolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Molekylvægt 597,49.

Farmakologisk handling.
Antitumor.

Ansøgning.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Ikke-småcellet lungecancer (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 linje.

Kontraindikationer.

Overfølsomhed.

Nedsat nyrefunktion (Cl kreatinin <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), barndom (er ikke fastslået effekt og sikkerhed).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. I tilfælde af brug under graviditet eller under en planlagt graviditet er det nødvendigt at advare patienten om den potentielle risiko for fosteret.. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategori handlinger resulterer i FDA - D. (Der er tegn på risikoen for negative virkninger af narkotika på den menneskelige foster, opnået i forskning eller praksis, Dog de potentielle fordele, forbundet med lægemidler i gravide, kan berettige anvendelsen, på trods af den mulige risiko, hvis lægemidlet er nødvendig i livstruende situationer eller alvorlig sygdom, når sikrere stoffer bør ikke anvendes eller er ineffektive.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) eller 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) på 0,2 mg / kg (om 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (om 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Ukendt, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Men i betragtning af at de, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, ammet, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Bivirkninger, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, er vist i tabel 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Nedenstående tabel viser bivirkninger, которые встречались по крайней мере у 5% patienter, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (nyresvigt, infektion). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Bivirkninger, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normal 0 21 false false false britiske X-INGEN X-INGEN MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false britiske X-INGEN X-INGEN MicrosoftInternetExplorer4

I tabellen 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 og 4 sværhedsgraden af) patienter, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Bord 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, oplevet i gennemførelse af kliniske forsøg
Normal 0 21 false false false britiske X-INGEN X-INGEN MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false britiske X-INGEN X-INGEN MicrosoftInternetExplorer4

bivirkninger, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), brystsmerter (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Patienter ældre 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropeni, trombocytopeni. У пациентов мужского пола чаще (24%), end hos kvinder (16%) отмечалась сыпь.

Samarbejde.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro show, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg hver 6 ingen) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 En gang om dagen) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) hos patienter med normal nyrefunktion (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 under 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dage før, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Overdosis.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Symptomer: knoglemarvsdepression (neutropeni, trombocytopeni og anæmi), tilslutning af sekundære infektioner, diarré, mucositis, hududslæt.

Behandling: symptomatisk, incl. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dosering og administration.

B / drop, under 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoterapi): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 celler / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ indført 75% fra den tidligere dosis (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 celler / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% fra den tidligere dosis (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% fra den tidligere dosis (оба ЛС); diarré, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% fra den tidligere dosis (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% fra den tidligere dosis (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Forholdsregler.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, gennemsnit 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, incl. neutropeni, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 grader.

Kortikosteroider. Patienter, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. I klinisk forsøg show, что назначение дексаметазона (или аналога) oral dosis 4 mg 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Nedsat nyrefunktion. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (kreatininclearance 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Pemetrexed kan forårsage suppression af knoglemarvsfunktionen, manifesteret ved neutropeni, trombocytopeni og anæmi (cm. Bivirkninger). Myelosuppression er normalt den dosisbegrænsende. Bør gennemføres dosis reduktion i gentagne forløb under hensyn til reduktion i den absolutte antal neutrofiler, tælle antallet af blodplader og den maksimale hæmatologiske toksicitet analyse i den foregående cyklus (cm. "Dosering og administration").

Laboratorium Overvågning. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.