МАБТЕРА

Aktivt materiale: Rituximab
Da ATH: L01XC02
CCF: Anticancer narkotika. Monoklonale antistoffer
ICD-10-koder (vidnesbyrd): C82, C83.3, C85.1, M05
Når CSF: 05.02.01
Producent: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Schweiz)

Doseringsform, sammensætning og emballage

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning klar eller let opaliserende, farveløs eller lys gul i farven.

Hjælpestoffer: natriumcitratdihydrat, polysorbat 80, natriumchlorid, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, vand d / og.

10 ml – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (2) – pakker pap.

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning klar eller let opaliserende, farveløs eller lys gul i farven.

Hjælpestoffer: natriumcitratdihydrat, polysorbat 80, natriumchlorid, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, vand d / og.

50 ml – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (1) – pakker pap.

Farmakologisk virkning

Медицинский иммуно-биологический препарат, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, end 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 Måneder, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 fra 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% – с ревматоидным артритом.

Farmakokinetik

Nehodzhkinskaya lymfom

У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T_1/2 возрастают при увеличении дозы. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 mg / m² T_1/2 ритуксимаба составляет 76.3 ingen, после 4-й инфузии – 205.8 ingen. C_max после 1-й инфузии составляет 205.6 ug / ml, после 4-й инфузии – 464.7 ug / ml, plasmaclearance – 0.0382 l/t og 0.0092 hhv. l/t. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Rheumatoid arthritis

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом C_max ритуксимаба – 369 ug / ml, средний T_1/2 - 19.2-20.8 d, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и V_d в равновесном состоянии – 4.6 l.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

V_d и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, end hos kvinder; коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Данные по фармакокинетике у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Vidnesbyrd

Nehodzhkinskaya lymfom:

— рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Rheumatoid arthritis (aktiv form) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α).

Dosisregime

Den standard dosering

Вводят в/в путем инфузии (langsomt), через отдельный катетер, dosis 375 mg / m², 1 en gang om ugen. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии er 50 mg / time, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 mg/h hver 30 m, доводя до максимальной скорости – 400 mg / time. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 mg/h og øge det på den 100 mg/h hver 30 мин до максимальной скорости 400 mg / time.

Перед каждой инфузией Мабтеры^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, f.eks, paracetamol; антигистаминный препарат, f.eks, difengidramin). Если Мабтера^® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтеру^® вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия: при монотерапии у Voksen – 375 mg / m² 1 en gang om ugen, under 4 uger.

В комбинации с CVP (cyclophosphamid, vynkrystyn, prednisolon): 375 mg / m², в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 cykler (цикл – 21 dag).

Повторное применение в случае рецидива: patienter, ответивших на первый курс терапии – 375 mg / m² 1 en gang om ugen, under 4 uger.

Vedligeholdelsesbehandling: после ответа на индукционную терапию назначают в дозе 375 mg / m² 1 en gang hver 3 Månedens, ikke mere 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 mg / m², в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 cykler, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (cyclophosphamid, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры^®.

Rheumatoid arthritis

Первоначальная терапия: nазначают в дозе 1000 mg / drop, langsomt, igennem 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 mg, 1 en gang hver 2 i ugen, et behandlingsforløb – 2 infusion.

Повторное применение возможно через 6 -12 месяцев и более после первого курса терапии: 1000 mg 1 en gang hver 2 i ugen, et behandlingsforløb – 2 infusion.

I ældre patienter 65 år Dosisjustering er ikke nødvendig.

Regler for tilberedning og opbevaring af opløsningen

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 mg / ml) в инфузионном флаконе (pakke) fra 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% dextrose (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Vend forsigtigt hætteglasset for at blande det. (pakke) for at undgå skumdannelse. Før administration er det nødvendigt at inspicere opløsningen for fravær af urenheder eller misfarvning..

Unødvendigt. Мабтера^® Den indeholder ingen konserveringsmidler, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры^® стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 timer ved en temperatur fra 2 ° til 8 ° C.. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Эффективность лечения

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Monoterapi

Первоначальная терапия, 4 i ugen. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру^® dosis 375 mg / m² som 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 Måneder.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) var over, чем с подтипом А (58% og 12%, henholdsvis); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 cm – højere, чем при диаметре очага более 7 cm (53% og 38% henholdsvis) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 Måneder (53% og 36% henholdsvis). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% sammenlignet med 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой^® не коррелирует с возрастом, køn, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Первоначальная терапия, 8 uger. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 Måneder (rækkevidde 5.3-38.9 Måneder).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 i ugen. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 Måneder (диапазон 4.5–26.8 мес).

Повторная терапия, 4 i ugen. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой^® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 Måneder.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера^® 375 mg / m² в первый день каждого цикла, cyclophosphamid 750 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² til 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/d, 1-5 dag; hver 3 i ugen, Total 8 cykler) главный критерий эффективности – снижение риска неэффективности терапии на 67% и увеличение времени до исчезновения терапевтического эффекта с 6.7 Måneder før 25.9 Måneder (Rasmussen<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% sammenlignet med 57.2 % (Rasmussen<0.0001). Igennem 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (Rasmussen<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (Rasmussen<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, sammenlignet med 32% в группе CVP.

Мабтера^® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 til 27 Måneder (Rasmussen<0.0001). Igennem 12 мес у 81% patienter, получавших Мабтеру^®, не отмечено рецидива заболевания, sammenlignet med 58% patienter, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры^® с CVP наблюдались у всех больных, uanset alder, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, b₂-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, hæmoglobinniveau, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Vedligeholdelsesbehandling

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой^® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% sammenlignet med 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой^®. Поддерживающая терапия Мабтерой^® снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 Måneder) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры^® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 Måneder før 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой^® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, køn, stadium af sygdommen, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β₂-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера^® 375 mg / m² в первый день цикла в комбинации с CHOP: cyclophosphamid 750 mg / m², doxorubicin 50 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/сут в дни 1-5, hver 3 i ugen, Total 8 cykler) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (fra 60 til 80 år) приводит к статистически достоверному увеличению “бессобытийной” выживаемости с 13 til 35 Måneder, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (til “событиям” относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 måned. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% sammenlignet med 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% og 62.4%, henholdsvis; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, alder, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, b₂-микроглобулина, LDH, Albumin, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Rheumatoid arthritis

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, alder, køn, legemsoverflade, race, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой^® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, C - reaktivt protein, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры^® med methotrexat, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Patienter, получившие терапию препаратом Мабтера^®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), svaghed (GØR-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (rækkevidde 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой^®, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (IL-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой^® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Side effekt

Reaktion, связанные с инфузией: kuldegysninger, svaghed, åndenød, dyspepsi, kvalme, udslæt, tidevand, hypotension, arteriel hypertension, feber, kløe, nældefeber, irritation af svælget, rhinitis, takykardi, opkastning, smerte, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: myokardieinfarkt, фибрилляция предсердий и отек легких.

Infektion: luftvejsinfektioner (наиболее часто – назофарингит, bihulebetændelse; bronkitis, lungebetændelse, суперинфекции легких), urinvejsinfektion, sepsis, herpes zoster, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация) som kan være fatal, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), вирусом гепатита C; sjældent – реактивация вирусного гепатита В.

Fra det hæmatopoietiske system: leukopeni, neutropeni (igennem 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), trombocytopeni, anæmi, febrilьnaя neйtropeniя; mindre 1% – lymfadenopati, koagulation fiasko; sjældent – pancytopeni, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 Månedens; транзиторная парциальная апластическая анемия, gemoliticheskaya anæmi.

Den åndedrætsorganerne: rhinitis, слизистые выделения из носа, bronkospasme, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, åndenød, akut respirationssvigt, lungeinfiltrater; mindre 1% – gipoksiya, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, astma.

Fra kroppen som helhed: irritation af svælget, rygsmerter, brystsmerter, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, influenzalignende symptomer, perifert ødem, mukozit, besvimelse, vægttab, multipel organsvigt, синдром быстрого лизиса опухоли; sjældent – serumsygdom; mindre 1% – en stigning i maven, anafylaktiske reaktioner, боли в месте инъекции.

Fra fordøjelsessystemet: dyspepsi, kvalme, opkastning, diarré, anoreksi, dysfagi, stomatitis, forstoppelse, mavepine, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).

Hjerte-kar-system: hypotension, arteriel hypertension, ortostatisk hypotension, takykardi, bradykardi, arytmi (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, atrieflimren), ustabil angina, vasodilation, венозный тромбоз, incl. dyb venetrombose i ekstremiteterne, hjertefejl, at reducere brøkdele af emission, lungeødem, myokardieinfarkt; sjældent – vaskulitis, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Fra den centrale og perifere nervesystem: svimmelhed, hovedpine, paræstesi, gipesteziya, migræne, forvirring; sjældent – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, hørelse, поражение других органов чувств, Bells lammelse) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой^®, forvirring; mindre 1% – nervøsitet, depression, angst, smagsforstyrrelser.

På den del af bevægeapparatet: myalgi, artralgi, Muskel hypertonicitet, muskelspasmer, slidgigt.

På den del af det endokrine system: giperglikemiâ, декомпенсация сахарного диабета.

Dermatologiske reaktioner: kløe, udslæt, nældefeber, повышенное потоотделение ночью, Svedende, alopeci; sjældent – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Fra sanserne: нарушения слезоотделения, conjunctivitis, smerte og tinnitus.

Fra laboratorieparametre: øget LDH-aktivitet, hypocalcæmi, hyperkolesterolæmi, giperglikemiâ, bakteriæmi.

Monoterapi

Infusion reaktioner чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (af dem 7% – 3 og 4 sværhedsgraden af) при 1-й инфузии до 30% (2% – 3 og 4 sværhedsgraden af) при 4-й и до 14% (ingen reaktion 3 og 4 sværhedsgraden af) при 8-й инфузии.

Infektion: Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% – infektiøse komplikationer (независимо от причины), incl. 18.8% – bakteriel infektion, 10.4% – virusinfektioner, 1.4% – svampeinfektioner, 5.9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 og 4 sværhedsgraden af), herunder sepsis, отмечены у 3.9% patienter: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

Fra det hæmatopoietiske system: svær trombocytopeni (3 og 4 sværhedsgraden af) отмечена у 1.7% patienter, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 og 4) – i 1.1% patienter. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Hjerte-kar-system: побочные эффекты наблюдались в 18.8% sager, fælles – arterïalnaya hypo- og hypertension.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

Infusion reaktioner 3 og 4 sværhedsgraden af (9%): kuldegysninger, svaghed, åndenød, dyspepsi, kvalme, udslæt, tidevand.

Infektion: infektion (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, sammenlignet med 32% patienter, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Fra blodsystemet: neutropeni 3 og 4 sværhedsgraden af (24%), neutropeni 4 sværhedsgraden af (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Anæmi – i 0.6% пациентов в группе R-CVP и у 1.9% patienter, получавших CVP, trombocytopeni – i 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)

Infusion reaktioner 3 og 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры^® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% patienter. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Infektion: infektion 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР – 55.4%, в группе СНОР – 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР – 20.8%, patienter, получавших СНОР – 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% og 2.6%, henholdsvis); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 sværhedsgraden af, incl. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), i 7 fra 9 sager, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

Fra det hæmatopoietiske system: после каждого цикла лейкопения (88% sammenlignet med 79%) og neutropeni (97% sammenlignet med 88%) 3 og 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно. Разницы в частоте анемии 3 og 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Hjerte-kar-system: частота нарушений сердечного ритма 3 og 4 sværhedsgraden af, главным образом суправентрикулярных аритмий (takykardi, atrieflagren og atrieflimren), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, som feber, infektion, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 og 4 sværhedsgraden af, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Fra den centrale og perifere nervesystem: в ходе первого цикла терапии у 4 patienter (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Rheumatoid arthritis

Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Frekvens злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры^® er 1.5 på 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой^® у пациентов с СКВ, что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры^® ikke installeret, у пациентов отмечались факторы риска развития PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой^® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры^® у пациентов с СКВ не установлена

Особые категории пациентов

Høj tumor belastning (диаметр одиночных очагов более 10 cm): повышена частота побочных реакций 3-4 sværhedsgraden af.

Ældre patienter (senior 65 år): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 og 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Kontraindikationer

- Akut infektionssygdomme;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

- Overfølsomhed over for lægemidlet;

— повышенная чувствительность к белкам мыши.

FRA forsigtighed применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); neutropeni (mindre end 1.500 celler / mm), trombocytopeni (mindre 75 000/l); kroniske infektioner.

Graviditet og amning

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры^® на плод и влияние препарата на способность к деторождению неизвестно. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры^® при беременности не изучался. Мабтеру^® не следует назначать при беременности за исключением случаев, når den forventede fordel af behandlingen for moderen opvejer den potentielle risiko for fostret.

Under behandlingen og for 12 måneder efter afslutningen женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Ukendt, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Overvejer, at immunglobulin IgG klasse, cirkulerer i moderens blod, выделяются с грудным молоком Мабтеру^® bør ikke anvendes under amning.

IN эксперименталных исследованиях shows, что ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Forsigtig

Мабтеру^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Udvikling инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры^® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, hypotension, krapivnicu, angioødem, kvalme, opkastning, svaghed, Hovedpine, kløe, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), rhinitis, tidevand, боль в очагах заболевания и, i nogle tilfælde, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры^® и проведения поддерживающих мероприятий (incl. i / introduktion 0.9% natriumchloridopløsning, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, GCS). В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, komponent 50% от предшествующей (f.eks, 50 мг/ч вместо 100 mg / time). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, løbet af behandling rituksimabom var i stand til at fuldføre.

Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (mere 25 000/l) или высокой опухолевой нагрузкой (f.eks, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: adrenalin (adrenalin), антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Хотя монотерапия Мабтерой^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/l, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры^® у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с обычной практикой.

Infektion: возможно увеличение риска инфекционных осложнений. Мабтеру^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Очень редко при назначении комбинации Мабтеры^® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры^® ikke installeret. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Immunisering: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, især levende virale vacciner, после лечения Мабтерой^® Vi er ikke blevet undersøgt. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Anvendelse i Pediatrics

Безопасности и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Overdosis

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.

Lægemiddelinteraktioner

Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры^® begrænset. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, at have antistoffer mod mus proteiner eller antistoffer antihimernye, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры^® og præparater, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Мабтера^® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Betingelser for levering af apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Betingelser og vilkår

Det stof skal opbevares utilgængeligt for børn, det mørke sted ved en temperatur mellem 2° c til 8° c. Holdbarhed – 2.5 år.