Lopinavir

Da ATH: J05AE06

Farmakologisk virkning

Antiviralt middel, proteaseinhibitor af HIV-1 og HIV-2. Hæmning af HIV protease forhindrer syntesen af ​​virale proteiner, hvilket resulterer i незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Farmakokinetik

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Hovedmetabolitter, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – urin (неизмененный лопинавир – 2.2%).

Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Vidnesbyrd

AIDS (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Dosisregime

Individuel, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Side effekt

Bivirkninger, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Fra fordøjelsessystemet: mavesmerter, diarré, dysfagi, dyspepsi, flatulens, opkastning, kvalme.

Fra den centrale og perifere nervesystem: søvnløshed, hovedpine, depression, paræstesi.

Hjerte-kar-system: arteriel hypertension, vaskulære lidelser.

Metabolisme: anoreksi, vægttab.

På den del af det reproduktive system: мужской гипогонадизм, amenorré, nedsat libido.

Fra siden af huden og det subkutane fedt: lipodystrofi, hududslæt.

Andre: asteni, feber, kuldegysninger, bronkitis, myalgi.

Kontraindikationer

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, алкалоидами спорыньи (incl. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilergometrin), lovastatin, simvastatin, зверобоем продырявленным, rifampicin, voriconazol; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Graviditet og amning

Graviditet må kun, når den tilsigtede fordele for moderen opvejer den potentielle risiko for fostret.

Hvis det er nødvendigt, bør anvendelse under amning afgøre spørgsmålet om ophør af amning.

Forsigtig

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, skrumpelever, mild til moderat hepatisk insufficiens, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, dyslipidæmi (incl. hyperkolesterolæmi, гипертриглицеридемии), hos ældre patienter (senior 65 år).

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, Hals, появлением “горба буйвола”, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Patienter, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, incl. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (incl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Kendt, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (incl. прием ГКС, alkoholmisbrug, høj BMI, выраженная иммуносупрессия). Specielt, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, nyrer eller hjerte, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 Måneder før 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/ не изучалось у детей.

Lægemiddelinteraktioner

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (incl. антагонистов кальция производных дигидропиридина, HMG-CoA-reduktasehæmmere, иммунодепрессантов и сильденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “første passage” gennem leveren.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Andre lægemidler, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, mialgii, myositis, sjældent – raʙdomioliz.

У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 mg 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, henholdsvis, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/ в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.

Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 mg 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 mg 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/ не изучалось.

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации фенирамина, xinidina, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (рекомендуется контроль МНО).

Phenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 og 5.7 gange, henholdsvis,.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, incl. rhabdomyolyse.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 og 5.9 gange, henholdsvis,. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, indeholder østrogener, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.