Etravirin

Da ATH: J05AG

Farmakologisk virkning

Antiviral (HIV) midler. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, forårsager ødelæggelse af de katalytiske steder af enzymet. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, Humane perifere mononukleære celler og i monocytter / makrofager af menneskelig. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, IN, FRA, D, IS, F, G) og primære isolater af G, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 til 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (fra 65) stammer af HIV-1 med en enkelt aminosyresubstitution i position RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, herunder de mest almindelige mutationer K103N og Y181C. Aminosyresubstitutioner, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, mutationer Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Antiviral aktivitet i cellekulturer etravirin mod 24 HIV-1-stammer med multipel aminosyresubstitutioner, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, svarende til den aktivitet mod den vilde stamme af HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, og udvælgelse af stammer af HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, hvoraf den hyppigste følgende: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) var V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (fra 65) mutante stammer af HIV-1, bærer mutationen, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. Andre stammer af aminosyrepositioner, forbundet med nedsat følsomhed over for etravirin og efavirenz, varieret. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM mod 83% fra 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, efavirenz og / eller nevirapin.

Farmakokinetik

Абсорбция препарата (hos raske mennesker) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, som øger gastrisk pH. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% og 51% — при приеме натощак, punkt O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 ingen. Kontakt proteiner - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (mindre) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, HIV-1 og hepatitis B og / eller hepatitis C., ingen klinisk betydning. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Paul, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Vidnesbyrd

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (i en kombinationsterapi).

Kontraindikationer

Overfølsomhed, graviditet, amning, barndom (til 18 år). Для ЛФ содержащих лактозу (derudover): Laktose intolerance, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Dosisregime

Inde, efter måltid, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Den maksimale daglige dosis - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (ikke mere end 6 ingen), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Hvis mere end 6 ч после необходимого времени приема препарата, skal patienten ikke tage den glemte dosis, men blot genoptage tage stoffet på den sædvanlige måde.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (til 1 timer før eller efter 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) ved 400 mg 1 En gang om dagen.

Side effekt

Frekvens: Tit (mere 1/10), tit (mere 1/100 mindre 1/10), sjældent (mere 1/1000 mindre 1/100).

Fra CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Atrieflimren, angina, hæmoragisk apopleksi.

Fra siden af ​​hæmatopoiese: Dele - thrombocytopeni, anæmi.

Fra nervesystemet: часто — периферическая нейропатия, hovedpine, alarm, søvnløshed; нечасто — судороги, kollaps, hukommelsestab, rysten, døsighed, paræstesi, gipesteziya, hypersomni, forvirring, desorientering, mareridt, søvnforstyrrelser, nervøsitet, usædvanlige drømme.

Fra sanserne: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, vertigo.

Den åndedrætsorganerne: sjældent - bronkospasme, åndenød på anstrengelse.

Fra fordøjelsessystemet: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, diarré, opkastning, kvalme, mavesmerter, flatulens, gastritis; нечасто — панкреатит, hæmatemese, stomatitis, forstoppelse, tørhed af mundslimhinden, vomiturition, hepatitis, fede degeneration af leveren, cytolytisk hepatitis, gepatomegaliya.

Patienter, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Fra urinvejene: часто — почечная недостаточность.

For huden: часто — сыпь; нечасто — отек лица, lipohypertrofi, nat sved, hyperhidrosis, prurigo, xerosis, lipodystrofi, angioødem, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom.

Metabolisme: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi, hyperlipidæmi, dyslipidæmi; sjældent – anoreksi.

Laboratorieresultater: увеличение амилазы, lipase, total kolesterol, LDL, TG, Glukose, GOLD, HANDLING, neutropeni.

Andre: часто — усталость; нечасто — вялость, immunrekonstitution syndrom, overfølsomhed, gynækomasti.

Наиболее частыми побочными эффектами были: hududslæt, diarré, kvalme, hypertriglyceridæmi.

Самая частая причина отмены препарата: hududslæt (легкая или умеренно выраженная, generelt makulært, makulopapulært erythematous eller), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (ikke mere 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioødem, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Sjældent (mindre 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Overdosis

Behandling: kunstig opkastning, ventrikelskylning, Aktivt kul, simptomaticheskaya terapi.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Lægemiddelinteraktioner

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, derved reducere dets koncentration i plasma.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Etravirin er en svag inducer af CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Derfor, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Derfor, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 En gang om dagen. Abacavir, эmtricitabin, lamivudin, stavudin, зидовудин выводятся преимущественно почками, sandsynligvis, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 En gang om dagen) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 En gang om dagen) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (herunder som saquinavir) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 En gang om dagen) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 En gang om dagen) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 En gang om dagen), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 En gang om dagen), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 En gang om dagen), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 En gang om dagen) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 En gang om dagen) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 En gang om dagen) Det antages, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 En gang om dagen) Det kan bruges uden dosisjustering.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodaron, bepridil, disopyramid, flekainid, lidokain (I /), mexiletin, propafenon, quinidin), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, muligvis, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, phenytoin (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, henholdsvis, терапевтического эффекта.

Fluconazol, itraconazol, ketoconazol, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. På den anden side, etravirin er i stand til at reducere koncentrationen af ​​ketoconazol og itraconazol plasma, da de også er substrater for CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, og derfor, tilsyneladende, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 En gang om dagen) i plasma 53%; Dog, концентрация его активного метаболита (14-hydroxy-clarithromycin) stiger med 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Derfor, til behandling af infektioner, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, f.eks, azithromycin.

Rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, henholdsvis, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 En gang om dagen) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, og derfor, tilsyneladende, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexamethason (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, henholdsvis, терапевтического эффекта. Dexamethason (undtagen til udvortes brug) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, især når langtidsbehandling.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, norethisteron) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Perikon (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, henholdsvis, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 En gang om dagen) sidste dosis skal justeres for at opnå den ønskede kliniske effekt (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, tilsyneladende, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, rosuvastatin og, mindre, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Det kan være nødvendigt at justere deres doser.

Ranitidine (150 mg 2 En gang om dagen) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (cyclosporin, sirolimus, tacrolimus) Du skal være forsigtig, etravirin kan ændre sig som koncentrationer i plasma.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% og 41% henholdsvis).

Omeprazol (40 mg 1 En gang om dagen) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetin (40 mg 1 En gang om dagen) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir og tipranavir; med nukleosid eller nukleotid-revers transkriptase-hæmmere: zalcitabin, didanozinom, stavudin, abacavir og tenofovir; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, delavirdin og nevirapin, samt i kombination med fusion enfuvirtid.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudin og zidovudin.

Forsigtig

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, og, muligvis, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Til behandling af patienter, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (dannelsen af ​​fedtholdige pukkel). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, samt mellem lipoatrofi og nukleosid revers transkriptasehæmmere. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (fremskreden alder, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, Hvis det er nødvendigt, behandling.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, efavirenz og / eller nevirapin patienter, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.