Entacapon

Da ATH:
N04BX02

Farmakologisk virkning

Farmakologisk virkning – antiparkinson. COMT Inhibitor.

Entacapon er en ny klasse af lægemidler - hæmmere catechol-O-methyltransferase (Komt). Dette stof er reversibel, specifik og hovedsagelig perifert virkende, som er designet til samtidig brug med levodopa. Entacapon, hæmme enzymet COMT, hæmmer metaboliske nedbrydning af levodopa, og gøre det til en 3-O-methyldopa (3-UMD). Dette fører til en stigning i biotilgængeligheden af ​​levodopa og øge mængden af ​​levodopa, nå hjernen. Handling entacapon bekræftet ved kliniske undersøgelser, hvor det blev påvist, at den kombinerede anvendelse af entacapon med levodopa øger "on" tid til 16% og reducerer "off" på 24%.

Entacapon hæmmer enzymet COMT overvejende perifere væv. Hæmning af erythrocyt COMT klart afhænger af koncentrationen i plasma entacapon, indikerer den reversible natur af COMT hæmningen.

Farmakokinetik

Absorptionen af ​​entakapon er præget af betydelig variabilitet. Den maksimale plasmakoncentration (Cmax ) Det nåede ca. 1 time efter indtagelse af tabletter entacapon, indeholder 200 mg. Lægemidlet er i vid udstrækning metaboliseres i "første passage" gennem leveren. Efter oral biotilgængelighed af entacapon er ca. 35%. Mad påvirker ikke signifikant absorptionen af ​​entakapon.

Entakapon distribueres hurtigt til de perifere væv. Fordelingsvolumen ved steady state er 20 l. Om 92% dosis udskilles i b-fasen, halveringstid er meget kort og er 30 minutter.

Entacapon har en høj grad af binding til plasmaproteiner, hovedsagelig til albumin. Når det terapeutiske koncentrationsområde for den ubundne fraktion i humant plasma er ca. 2%. Det terapeutiske område af koncentrationer af entacapon fortrænger ikke skyldes proteiner Andre lægemidler, kendetegnet ved en høj grad af binding (f.eks, warfarin, salicylsyre, phenylbutazon eller diazepam). Stofferne i terapeutisk eller højere koncentrationer, på tur, Tryk ikke nogen signifikant grad af entacapon grund plasmaproteiner.

En lille mængde af entacapon, hvilken (E)-isomer, Det bliver til (FRA)-isomer. (E)-isomer er 95% størrelsen af ​​arealet under kurven "koncentration-tid" (AUC) entacapon. den resterende 5% op (FRA)-isomer, og spormængder af andre metabolitter.

Om 80-90% af dosis udskilles i fæces fra entacapon (Selv i kliniske forsøg, udført i mennesker, disse data er endnu ikke fuldt bekræftet). Om 10-20% lægemidlet udskilles i urinen, hvor fortrinsvis (95%) som konjugater med glucuronsyre. Umodificeret entakapon findes i urin i spor kun beløber. Blandt de metabolitter, der findes i urin kun 1% forelagt af Det Forenede, dannet som et resultat af oxidationsreaktioner. Den totale clearance er ca. entacapon 800 ml / min.

Farmakokinetiske parametre af entakapon yngre og ældre voksne er de samme personer. Metabolismen af ​​entacapon er reduceret hos patienter med mild og moderat nedsat leverfunktion, resulterer i en stigning i dets plasmakoncentrationer i sugefasen, og en fase elimination. Nedsat nyrefunktion påvirker ikke entacapons farmakokinetik. Ikke desto mindre, i behandlingen af ​​patienter, hæmodialyse, Der bør tages hensyn til behovet for at forlænge intervallerne mellem doser af lægemidlet.

Vidnesbyrd

Som et supplement til behandling med levodopa / benserazid eller levodopa / carbidopa.

Til behandling af patienter med sygdom og motoriske fluktuationer Parkinsons ende af dosis, hvor, når anvendelsen af ​​ovennævnte kombinerede præparater ikke fører til stabilisering af.

Dosisregime

Entakapon udnævnt interiør, samtidig med hver dosis af levodopa / carbidopa eller levodopa / benserazid. I tilfælde af samtidig anvendelse af entacapon og levodopa instruktioner til anvendelse af disse lægemidler ikke ændret.

Entacapon kan tages sammen med mad, og faste.

En tablet, indeholder 200 mg entakapon, taget sammen med hver dosis af lægemidlet, bestående af levodopa og en dopa-decarboxylase-inhibitor.

Entacapon forøger virkningen af ​​levodopa. Vedrørende, at reducere bivirkningerne af levodopa, dopaminerge (herunder dyskinesier, kvalme, opkastning og hallucinationer) i de første dage og uger efter initiering af behandling entacapon ofte nødvendigt korrektion dosisregime af levodopa. Den daglige dosis af levodopa bør reduceres med ca. 10-30%, både ved at øge intervallerne mellem doserne, og / eller ved at reducere enkeltdosis, styret af den kliniske status af patienten.

I tilfælde af ophør af behandling entakapon, at opnå tilstrækkelig kontrol med symptomerne på Parkinsons sygdom, skal 'korrigeret dosering af andre antiparkinson lægemidler, specielt levodopa .

Under indflydelse af entakapon biotilgængeligheden af ​​levodopa standard levodopa / benserazid øger adskillige flere (på 5-10%), end levodopa / carbidopa. Derfor er tidlig behandling entacapon patienter, tage lægemidlet levodopa / benserazid, Det kan kræve en betydelig reduktion i doseringen af ​​levodopa.

I nyresvigt farmakokinetik entacapon ændrer ikke, Derfor, der ikke er behov for at ændre doseringen. Patienter, hæmodialyse, må være, Dog, huske på muligheden for at øge intervallerne mellem doser af lægemidlet.

For ældre patienter korrektion tilstand ikke er nødvendig.

Side effekt

Tit – dyskinesi, kvalme og misfarvning af urinen (urin kan erhverve en rødbrun farve, dette fænomen er uskadeligt.

Tit – diarré, forøgede virkninger af Parkinsons sygdom, svimmelhed , mavepine, søvnløshed, mundtørhed, træthed, hallucinationer, forstoppelse, dystoni, øget sved, giperkineziya , hovedpine, lægkramper, desorientering, mareridt, drop, ortostatisk hypotension, udtrykte svimmelhed og tremor.

De fleste bivirkninger, forårsaget af entacapon, forbundet med øget dopaminerg aktivitet og er normalt observeret ved starten af ​​behandlingen. Ved at reducere levodopa dosis nedsætter sværhedsgraden og hyppigheden af ​​forekomsten af ​​disse fænomener.

Entakapon forårsaget bivirkninger er sædvanligvis milde eller moderat udtryk. Grunden til at stoppe behandling entacapon bivirkninger var sædvanligvis fra mave-tarmkanalen (f.eks, diarré, 2,5%) og dopaminerge symptomer (f.eks, dyskinesier, 1,7%).

Når der anvendes entacapon, sammenlignet med placebo, oftere observerede fænomener som dyskinesi (27%), kvalme (11%), diarré (8%), mavepine (7%) og mundtørhed (4,2%).

Nogle bivirkninger, Taki hvordan dyskinesi, kvalme og mavesmerter, kan forekomme hyppigere når højere doser af entakapon (1,4-2,0 g dagligt), end når der anvendes lavere doser.

Der er rapporter om et mindre fald i hæmoglobinniveau , hæmatokrit, og røde blodlegemer under behandling med entacapon. Grundlaget for denne mekanisme kan ligge reducere jernoptagelsen fra mavetarmkanalen. Under forlænget (6 måneder) behandling entacapon en klinisk signifikant fald i hæmoglobin blev observeret i 1,5% patienter.

Der er sjældne rapporter om klinisk signifikante stigninger i leverenzymer.

Kontraindikationer

Overfølsomhed.

Graviditet.

Amning.

Unormal leverfunktion.

Fæokromocytom (grund af den øgede risiko for hypertensive kriser).

Samtidig brug af entakapon med non-selektive MAO-hæmmere (MAO-A og MAO-B) f.eks, phenelzin, tranylcypromin.

Den samtidige anvendelse af en kombination af entacapon og selektiv inhibitor af MAO-A selektiv MAO-B-hæmmer.

Bemærker en historie af malignt neuroleptikasyndrom og / eller rhabdomyolyse, ikke forbundet med traumet.

Alder til 18 år (i mangel af kliniske data for denne aldersgruppe).

Graviditet og amning

Som erfaringerne med entakapon til gravide kvinder har ikke, ordineret lægemidlet under graviditet bør ikke være.

Forsigtig

Patienter med Parkinsons sygdom sjældent rhabdomyolyse præget af alvorlige dyskinesier eller malignt neuroleptikasyndrom (NMS). Der var ingen rapporter om lignende fænomener i tilfælde af entacapon blev rapporteret.

NMS, herunder rhabdomyolyse og hypertermi, Det er kendetegnet ved motoriske symptomer (stivhed, myoklonus, rysten), ændringer i psyke og bevidsthed (excitation, desorientering, koma ), lidelser i det autonome nervesystem (takykardi, ustabilt blodtryk) og øget indhold af kreatinin phosphokinase (CPK) serum. I nogle tilfælde kan der være kun nogle få af disse symptomer.

I kontrollerede studier,, hvor pludselig aflyst entacapon, Der var ingen tilfælde af rhabdomyolyse eller CSN. Ikke desto mindre, siden er blevet rapporteret sjældne tilfælde af NMS hos patienter med Parkinsons sygdom med den pludselige aflysning af andre dopaminerge lægemidler, læger bør være forsigtig, når annullering entacapon. Hvis du har brug for at annullere entakapon, det bør ske langsomt. Hvis, trods den langsomme afskaffelse, symptomer opstår, Det kan være nødvendigt at øge dosis af levodopa .

Entacapon, på grund af dets virkningsmekanisme, kan ændre stofskiftet og øge effekten af ​​narkotika, indeholdende en catechol-gruppe. Derfor bør entacapon anvendes med forsigtighed til patienter, undergår behandling med, metaboliseres med deltagelse af catechol-O-methyltransferase (Komt), f.eks, såsom rimiterol, Isoprenalin , adrenalin , noradrenalin, Dopamin , doʙutamin , alfamethyldopa, og apomorphin.

Entacapon bruges altid som et supplement til levodopa behandling . Derfor, Forsigtig, relateret til levodopa, skal betragtes i behandlingen af ​​entacapon. Under indflydelse af entacapon biotilgængeligheden af ​​levodopa for standardformuleringer af levodopa / benserazid øges med 5-10% bedre, end levodopa / carbidopa. I denne henseende, med tilsætning af entacapon til levodopa behandling / benserazid mere tilbøjelige til at opfylde de uønskede bivirkninger af dopaminerge. For at reducere levodopa på grund af de dopaminerge bivirkninger ofte nødvendiggøre dosisjustering af levodopa i de første dage eller uger efter behandlingsstart entakapon, under hensyntagen til den kliniske tilstand af patienten.

Entacapon kan øge levodopa-induceret ortostatisk hypotension. Forsigtighed er nødvendig, når tildele patienter entacapon, tage anden medicin, som kan forårsage ortostatisk hypotension.

I kliniske undersøgelser, blev det bemærket,, at uønsket dopaminerge virkninger, f.eks, dyskinesi, var mere almindelige hos patienter, modtager entakapon og dopaminagonister (såsom bromcriptin ), selegilin eller amantadin , sammenlignet med patienter, fik placebo sammen med entakapon. Tidlig behandling entakapon kan kræve justering af dosis af andre antiparkinson lægemidler.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige brug af entakapon med selegilin (en selektiv inhibitor af MAO-B), men den daglige dosis af selegilin må ikke overstige 10 mg.