Dasatinib

Da ATH:
L01XE06

Farmakologisk virkning

Antitumormidlet, en inhibitor af protein-tyrosinkinaser: BCR-ABL, SRC familie (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EphA2- и PDGFR бета. Forbundet med mange формами ABL киназы, aktiv i de leukæmi-cellelinier, hvor følsomme, eller resistente over for imatinib. Det hæmmer væksten af ​​cellelinjer og kronisk myeloid leukæmi akut lymfoblastisk leukæmi overudtrykker BCR-ABL. Overvinde imatinibresistens, forbundet med mutationer i domæne BCR-ABL-kinase, aktivering af andre signalveje, SRC familie kinaser omfatter (LYN, NSK) og multiresistens gen overekspression.

Farmakokinetik

TCmax - 0,5-6, AUC og elimination er proportional med dosis 15-240 mg / dag. I en dosis på 100 mg efter 30 minutter efter et fedtholdigt måltid AUC stiger med 14% (virkningen af ​​mad har ingen klinisk betydning). Fordelingsvolumen - 2505 l (betydeligt fordelt i ekstravaskulære rum). Kontakt proteiner dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolitter - 93%, og er uafhængig af koncentrationen i området fra 100-500 ng / ml. Metaboliseres af cytokrom P450-enzymer ZA4, flavin-indeholdende monooxygenase 3 og uridindiphosphat-glucuronosyltransferase. CYP3A4 er det vigtigste enzym, deltager i dannelsen af ​​den aktive metabolit. AUC aktivnogo metabolitter - 5% от AUC дазатиниба, punkt O. aktive metabolit har ingen væsentlig farmakologisk virkning. I levermikrosomer, dasatinib er svag, Uanset tidspunktet inhiberende virkning mod CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Vises (under 10 dage) hovedsagelig tarmene - 85% (19% i uændret form,), knopper - 4% (0,1% i uændret form,).

Vidnesbyrd

Kronisk myeloid leukæmi i kronisk fase, accelereret fase, limfoidnogo eller mieloidnogo blastnogo krise (den manglende effektivitet af tidligere behandling, herunder som imatinib). Akut lymfoblastær leukæmi med Philadelphia kromosom positiv (den manglende effektivitet af tidligere behandling).

Kontraindikationer

Overfølsomhed, graviditet, amning, barndommen og ungdommen (til 18 år).

Omhyggeligt. Leversvigt.

Dosisregime

Inde, sluge hele, uanset måltidet.

I den kroniske fase kronisk myeloid leukæmi 100-140 mg 1 tid (i morgen eller aften) eller 100 mg 2 gange om dagen i avanceret kronisk myeloid leukæmi og akut lymfoblastær leukæmi med Philadelphia kromosom positiv.

I andre tilfælde, 70 mg 2 En gang om dagen (mens man spiser) eller 140 mg 1 En gang om dagen (fastende).

Ved at reducere det absolutte neutrofiltal under 500 / l og / eller trombocyttal under 50.000 / mikroliter (kronisk myeloid leukæmi i kronisk fase) bør tage en pause i behandlingen, indtil det absolutte neutrofiltal på mere end 1000 / l og trombocyttal større end 50.000 / mikroliter. Derefter genoptage behandlingen ved samme dosis.

Hvis trombocyttallet er mindre end 25000 / l og / eller absolut neutrofiltal bliver mindre end 500 / mm (over en 7 dage) - Lav en pause i behandlingen og, efter at de benchmarks, terapi genoptages med reduceret dosis 80 mg 1 En gang om dagen (den anden episode) eller stoppe behandlingen (tredje episode).

I tilfælde af absolut neutrofiltal mindre end 500 / l og / eller trombocyttal mindre end 10.000 / mikroliter i accelereret fase eller blastkrise af kronisk myeloid leukæmi og akut lymfoblastær leukæmi med en positiv Philadelphia kromosom skal først sørge, cytopeni, der ikke skyldes leukæmi (aspirat eller biopsi kostnogo mozga). Hvis ikke cytopeni er forbundet med leukæmi, Behandlingen bør afbrydes, indtil det absolutte neutrofiltal på mere end 1000 / l og trombocyttallet på mere end 20.000 / mikroliter og genoptage behandlingen ved samme dosis.

I tilfælde af tilbagefald bør igen bekræfte arten af ​​cytopeni og genoptages ved en reduceret dosis 50 mg 2 En gang om dagen (den anden episode) eller 40 mg 2 En gang om dagen (tredje episode). Hvis stammer cytopeni forbundet med leukæmi, bør overveje at øge dosis til 100 mg 2 En gang om dagen.

Side effekt

Frekvens: tit (mere 1/100 mindre 10/100), sjældent (mere 1/1000 mindre 1/100).

Fra fordøjelsessystemet: ofte - diarré, kvalme, opkastning, forstoppelse, mavesmerter, inflammation af mundslimhinden (herunder mucositis / stomatitis), gastritis, colitis, enterocolitis, analfissurer, dysfagi, spiseforstyrrelser; sjældent - esophagitis, øvre gastrointestinale ulcera, tarmobstruktion, pancreatitis, cholecystitis, hepatitis, kolestase, stigning i transaminaser, giperʙiliruʙinemija, ascites.

For huden og huden vedhæng: Dele - alopeci, xerosis, acne, nældefeber, dermatitis (herunder eksem), lysfølsomhed, negleforandringer, pigmenteringsforstyrrelser; sjældent - hudsår, akut febril neutrofil dermatosis, bulløs dermatitis, hand-foot syndrom eritrodizestezii.

Den åndedrætsorganerne: ofte - lungeinfiltrater, lungebetændelse, bronkial astma, lungeødem, pleuraekssudat, hoste, åndenød; sjældent - bronkospasme, akut lungesvigt, retikulære asfyksi.

CNS: ofte - døsighed, besvimelse, rysten, kramper; Necas - Amnesia, hjerneblødning, forbigående iskæmisk, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom.

Fra siden af ​​hæmatopoiese: Dele - thrombocytopeni, anæmi, neutropeni; sjældent - hypocoagulation, erytroblastopeni.

På den del af bevægeapparatet: ofte - myositis, muskelsvækkelse, muskelstivhed; sjældent - tendonitis, raʙdomioliz.

Fra CCC: ofte - takykardi, angina, kardiomegalija, myokardieinfarkt, "Tides" varme, stigning / fald i blodtrykket; Sjældent - pericarditis, ventrikulær takykardi, akut koronarsyndrom, miokardit, QTc-forlængelse på EKG.

Fra urinvejene: ofte - hyppig vandladning, nyresvigt; Necas - proteinuri.

Reproduktive system: ofte - gynækomasti; sjældent - menstruationsforstyrrelser, nedsat libido.

Fra sanserne: ofte - conjunctivitis, tørre øjne, støj i ørerne, vertigo; smagsforstyrrelser.

Laboratorieresultater: ofte - øget aktivitet af CPK, øget koncentration af troponin, hyperurikæmi (Tumorlysesyndrom); sjældent - hypoalbuminæmi, overtrædelse af trombocytaggregation, hypocalcæmi, gipofosfatemiя.

Andre: ofte - svaghed, herpes-infektion, sepsis (herunder fatal), enterocolitis, væskeretention (perifert ødem); sjældent - overfølsomhed.

Overdosis

Behandling: simptomaticheskaya terapi.

Lægemiddelinteraktioner

Undgå fælles brug med CYP3A4 ingibitoramimi (ketoconazol, itraconazol, Erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) - Stigning i koncentrationen af ​​dasatinib plasma. Hvis det er nødvendigt, at fælles brug af dasatinib reduceret dosis på 20-40 mg / dag.

Når det kombineres med induktorer af CYP3A4 (Dexamethason, phenytoin, Carbamazepin, rifampicin, phenobarbital) dasatinib plasma koncentration falder. Bør ordineres en lavere evne til at fremkalde dette enzym.

Hypericum perforatum præparater dasatinib reducerer koncentrationen i blodet plasma, så deres samlede anvendelse ikke anbefales.

Samtidig anvendelse af antacida er uønsket; om nødvendigt skal de tages i 2 timer før eller efter 2 timer efter administration af dasatinib.

Undertrykkelsen af ​​sekretion af HCl blokkere H2-histamin-receptorer og protonpumpehæmmere (famotidin og omeprazol) reducerer koncentrationen af ​​dasatinib. Deres fælles anvendelse anbefales ikke.

CYP3A4 substrater med et snævert terapeutisk interval (alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, cyclosporin, Fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) bør anvendes med forsigtighed, når det kombineres med dasatinib.

Forsigtig

I behandlingen af ​​alvorlig trombocytopeni kan forekomme, anæmi og neutropeni, hyppigere hos patienter med fremskreden fase CML eller akut lymfoblastær leukæmi med Philadelphia kromosom positiv. Knoglemarvssuppression er reversibel og finder sted på det tidspunkt, ophævelse eller nedsættelse af dosis.

Komplet blodtælling bør udføres 1 en gang om ugen i den første 2 måneders behandling, derefter 1 en gang om måneden eller oftere (som klinisk indiceret).

Ved svær trombocytopeni kan observeres blødninger, blødning i hjernen, herunder fatal.

Du kan opleve væskeophobning (pleural, perikardieeffusion, vyrajyennyi ascites, generaliseret ødem, lungeødem).

Fluid fastholdelse justeret diuretika eller korte kurser af kortikosteroider, i alvorlige pleural effusion kan kræve thoracentesis og iltbehandling.

Dasatinib anvendes med forsigtighed hos patienter med forlænget QTc-intervaller, eller i risiko for dens forlængelse (kaliopenia, gipomagniemiya, medfødt langt QT-syndrom, med antiarytmisk terapi, etc.. PM, i stand til at forlænge QT-intervallet, tidligere behandling med høje doser af antracykliner). Før behandling dasatinib bør udføre korrektion af hypokaliæmi og hypomagnesæmi.

Stigning i transaminaser, giperʙiliruʙinemija 3 eller 4 Art., hypocalcæmi og hypofosfatæmi 3 eller 4 Artikel. blev observeret oftere hos patienter med myeloide eller lymfoid fase blastkrise af kronisk myeloid leukæmi, med akut lymfoblastær leukæmi med Philadelphia kromosom positiv.

Normalisering af transaminaser og / eller bilirubin koncentration opstår efter dosisreduktion eller afbrydelse af behandlingen. Lindring af hypocalcæmi 3 eller 4 Artikel. gennemføres lægemidler Ca2 (inde).