Dabigatran эteksilat

Da ATH:
B01AE07

Farmakologisk virkning

Antikoagulanter. Den direkte thrombininhibitor. Dabigatranetexilat er et lille molekyle prodrug, ikke har farmakologisk aktivitet. Efter indtagelse af hurtigt absorberet og ved hydrolyse, katalyseret af esteraser, omdannes til dabigatran.

Dabigatran er en aktiv, konkurrencedygtig, reversibel direkte thrombininhibitor og har en effekt hovedsagelig i plasma.

Tak hvordan thrombin (serinovaya protease) Det viser i koagulationskaskaden, fibrinogen til fibrin, inhibering af dets aktivitet forhindrer dannelsen af ​​en blodprop. Dabigatran ingibiruet svobodnыy thrombin, fibrinsvyazыvayushtiy thrombin og vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo og ex vivo i dyreforsøg ved hjælp af en bred vifte af trombose demonstreret antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet af dabigatran efter I / O-applikationer og dabigatranetexilat efter oral administration.

Den tætte korrelation mellem koncentrationen af ​​dabigatran i plasma og sværhedsgraden af ​​den antikoagulerende virkning. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe partiskhed tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmakokinetik

Absorption

Efter at have taget stoffet farmakokinetiske profil af dabigatran i blodplasma af raske frivillige karakteriseret ved en hurtig stigning i plasmakoncentrationen Cmax inden præstation 0.5-2 ingen.

Efter at have nået et Cmax plasmakoncentrationer af dabigatran reduceres bieksponentiel måde, den endelige T1 / 2 er omkring gennemsnittet 14-17 timer i yngre mennesker og 12-14 timer hos ældre. T1 / 2 var ikke dosisafhængige. Cmax og AUC-værdier varierer proportionalt med dosis. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​dabigatranetexilat, men aftog til Tmax 2 ingen.

Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran ca. 6.5%.

Forskningen for studiet af absorption af dabigatranetexilat løbet 1-3 timer efter operationen viste depot sammenlignet med raske forsøgspersoner. Afslørede en glat stigning uden udseendet af AUC i plasma Cmax. Cmax blev observeret for 6 timer efter administration eller 7-9 timer efter kirurgi. Det skal bemærkes,, Sådanne faktorer, som anæstesi, gastrointestinal parese og kirurgisk operation, kan have en værdi i depotet, uanset doseringsformer af lægemidlet. I en anden undersøgelse blev det vist, at langsom absorption eller forsinkelse absorption normalt kun observeret i operationsdagen. I efterfølgende dage absorptionen af ​​dabigatran er hurtig med opnåelsen af ​​Cmax med 2 h efter indgivelse.

Distribution

Langsom kapacitet (34-35%) binding af dabigatran til humane plasmaproteiner, uanset koncentrationen af ​​lægemidlet. Dabigatran er Vd 60-70 L og større end mængden af ​​kroppens samlede vand, indikerer moderat vævsdistribution af dabigatran.

Metabolisme og udskillelse

Efter oral administration dabigatranetexilat hurtigt og fuldstændigt omdannet til dabigatran, Det er den aktive form i plasma. Den vigtigste rute metabolisme af dabigatranetexilat er hydrolyse, katalyseret af esteraser, Dette er ledsaget af dets omdannelse til den aktive metabolit af dabigatran.

Når dabigatran bøjningsformer 4 isomerer farmakologisk aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-OM, 2-OM, 3-OM, 4-OM, som hver især er mindre end 10% det totale indhold af dabigatran plasma. Spor af andre metabolitter blev fundet kun ved hjælp af yderst følsomme analysemetoder.

Metabolisme og udskillelse af dabigatran blev undersøgt hos raske frivillige (mænd) Efter odnokpatnogo / i radioaktivt mærket dabigatran. Tilbagetrækning skete hovedsageligt gennem nyrerne (85%) i uændret form,. Udskillelse i fæces var om 6% Fra den indgivne dosis. Under 168 t efter indgivelse af lægemidlet udskillelse af total radioaktivitet var 88-94% størrelsen af ​​den påførte dosis.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Hos frivillige forsøgspersoner med let nedsat nyrefunktion (CC 30-50 ml / min) AUC for dabigatran efter oral administration var 2.7 fold stigning i forhold til testen med normal nyrefunktion. I nyresvigt, svær (CC 10-30 ml / min) AUC af dabigatran og T1 / 2 stiger, henholdsvis 6 og 2 gange i forhold til patienter uden nyresvigt.

Sammenlignet med de unge, ældre patienter, og AUC Cmax steg henholdsvis 40-60% og 25%. I befolkningen farmakokinetiske studier med ældre patienter til 88 s fundet, at den gentagne receptioner dabigatran øget dens indhold og krop. De observerede ændringer blev korreleret med aldersrelateret fald i kreatininclearance.

I 12 patienter med moderat leverfunktion krænkelse (Klasse B for Child-Pugh) Der var ingen ændringer i indholdet af dabigatran sammenlignet med kontrol.

I befolkningen farmakokinetiske undersøgelser, blev de farmakokinetiske parametre vurderet hos patienter med en kropsvægt på 48 til 120 kg. Kropsvægt har ringe effekt på plasma clearance af dabigatran. Indholdet i kroppen var højere hos patienter med lav kropsvægt. Hos patienter, der vejer mere end 120 kg reduceret effekt om 20%, og kropsvægt 48 kg stige ca. 25% sammenlignet med patienter med en gennemsnitlig legemsvægt.

I kliniske undersøgelser, 3 fase, var der ingen forskel i effekten og sikkerheden af ​​dabigatranetexilat hos mænd og kvinder. Hos kvinder, virkningen af ​​lægemidlet var på 40-50% højere, end mænd, dog dosisjustering ikke nødvendig.

En sammenlignende undersøgelse af farmakokinetik dabigatran i europæere og japanerne efter enkelt og gentagen indgift af lægemidlet i de undersøgte etniske grupper viste ingen klinisk signifikante ændringer. Farmakokinetiske studier i patienter sorte blev ikke gennemført.

Vidnesbyrd

Forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter gennemgår ortopædkirurgi.

Dosisregime

Lægemidlet er ordineret inde.

Voksne til forebyggelse af venøs tromboemboli (VT) i patienter, der gennemgår ortopædkirurgi Den anbefalede dosis er 220 mg / en gang.

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion har en øget risiko for blødning, er den anbefalede dosis 150 mg dosis.

For at forhindre BT efter knæalloplastik behandlingen bør indledes af 1-4 timer efter dosering operationer 110 mg efterfulgt af stigende doser på op til 220 mg / én gang daglig i den næste 10 dage. Hvis hæmostase ikke blev opnået, Behandlingen bør udskydes. Hvis behandlingen ikke startes på operationsdagen, terapi bør påbegyndes med en dosis 220 mg dosis.

For at forhindre BT efter hoftealloplastik behandlingen bør indledes af 1-4 timer efter dosering operationer 110 mg efterfulgt af stigende doser på op til 220 mg / én gang daglig i den næste 28-35 dage. Hvis hæmostase ikke blev opnået, Behandlingen bør udskydes. Hvis behandlingen ikke startes på operationsdagen, terapi bør påbegyndes med en dosis 220 mg dosis.

Patienter med svært nedsat leverfunktion (Klasse B og C Child-Pugh) eller leversygdom, kan have en indvirkning på overlevelse, eller stige over 2 gange ULN leverenzymer blev udelukket fra kliniske forsøg. Vedrørende, dabigatranetexilat brug hos disse patienter ikke anbefales.

Efter på / i 85% dabigatran udskilles via nyrerne. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CC 30-50 ml / min) der er en høj risiko for blødning. Hos disse patienter bør dosis reduceres til 150 mg /

Kreatininclearance er bestemt af Cockcroft:

For mænd

CC (ml / min)=(140-alder) X vægt (kg)/72 x serumkreatinin (mg / dl)

For kvinder 0.85 QC værdier for mænd.

Ingen data om brugen af ​​lægemidlet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min). Brug af stoffet dabigatranetexilat hos disse patienter ikke anbefales.

Dabigatran vыvoditsya Dialyse. Kliniske undersøgelser hos disse patienter ikke har været.

Erfaringer med ældre patienter i alderen 75 år begrænset. Den anbefalede dosis er 150 mg / en gang. Når der udføres farmakokinetiske undersøgelser hos ældre patienter, som med alderen er der et fald i nyrefunktionen, Det blev fundet forhøjede niveauer af lægemiddel i kroppen. Dosis skal beregnes som, samt for patienter med nedsat nyrefunktion.

Overgangen fra behandlingen af ​​dabigatranetexilat til en parenteral indgivelse af antikoagulanter bør udføres 24 timer efter den sidste dosis af dabigatranetexilat.

Overgang fra parenterale antikoagulantia dabigatranetexilat på: ingen data, Det anbefales ikke at starte behandlingen dabigatranetexilat før den planlagte indførelse af den næste dosis af parenteral antikoagulant.

Side effekt

I kontrollerede studier af lægemidlet til patienter, der får 150-220 mg /, del – mindre 150 mg /, del – mere 220 mg.

Der kan være blødning på ethvert websted. Omfattende blødning er sjælden. Udviklingen af ​​bivirkninger svarede til reaktionen i tilfælde af enoxaparin.

Fra det hæmatopoietiske system: anæmi, trombocytopeni.

Fra blodet koagulation: hæmatom, blødende sår, næseblod, Gastrointestinal blødning, blødning fra endetarmen, hemorrhoidal blødning, kutan hæmoragisk syndrom, gemartroz, hæmaturi.

Fra fordøjelsessystemet: unormal leverfunktion, stigning i levertransaminaser, giperʙiliruʙinemija.

Fra laboratorieparametre: reduktion af hæmoglobin og hæmatokrit

Lokale reaktioner: blødning fra injektionsstedet, blødning fra kateterstedet.

Komplikationer, relateret til de procedurer og operationer: blodige udflåd fra sår, blå mærker efter operationen, blødning efter indgrebet, posleoperatsionnaya anæmi, posttraumatisk hæmatom, blodige udledning efter indgrebet, blødning fra incisionssted, dræning efter indgrebet, sårdrænage.

Hyppigheden af ​​konstaterede bivirkninger, når du tager dabigatranetexilat ikke oversteg rækken af ​​hyppigheden af ​​bivirkninger, Udvikling hjælp natrium enoksiparina.

Kontraindikationer

Svær nyreinsufficiens (CC mindre end 30 ml / min);

Blødende lidelser, gyemorragichyeskii diatyez, spontane eller farmakologisk inducerede hæmostase lidelser;

Aktiv klinisk signifikant blødning;

Unormal leverfunktion og leversygdom, som kan påvirke overlevelse;

Samtidig behandling med quinidin;

Nederlaget af organerne som følge af en klinisk signifikant blødning, herunder hæmoragisk slagtilfælde inden for den foregående 6 måneder før behandling;

Alder mindre 18 år;

Kendt overfølsomhed over for dabigatran eller dabigatranetexilat eller flere af hjælpestofferne.

Graviditet og amning

I dyreforsøg er blevet identificeret reproduktionstoksicitet. Kliniske data om brugen af ​​dabigatranetexilat i graviditeten er ikke tilgængelig. Den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt.

Kvinder i den fødedygtige alder bør undgå graviditet under behandling af dabigatranetexilat. I graviditeten, er brugen af ​​dabigatranetexilat ikke anbefales, undtagen, når de forventede fordele opvejer de potentielle risici.

I tilfælde af dabigatranetexilat amning bør ophøre. Kliniske data om brugen af ​​lægemidlet under amning er ikke tilgængelig.

Ansøgning om overtrædelser af leverfunktion

Patienter med svært nedsat leverfunktion (Klasse B og C Child-Pugh) eller leversygdom, kan have en indvirkning på overlevelse, eller stige over 2 gange ULN leverenzymer blev udelukket fra kliniske forsøg. Vedrørende, dabigatranetexilat brug hos disse patienter ikke anbefales.

Ansøgning om overtrædelser af nyrefunktionen

Efter på / i 85% dabigatran elimineres via nyrerne hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CC 30-50 ml / min) der er en høj risiko for blødning. Hos disse patienter bør dosis reduceres til 150 mg /

Kreatininclearance kan bestemmes ved hjælp af Cockcroft-Gault:

140 – alder (i år)) x legemsvægt (kg)

Kreatininclearance (ml / min)

Mænd 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 ml)

0.85 x (140 – alder (i år)) x legemsvægt (kg)

Kreatininclearance (ml / min)

Kvinder 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 ml).

Ingen data om brugen af ​​lægemidlet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CC mindre end 30 ml / min). Brug af stoffet dabigatranetexilat hos disse patienter ikke anbefales.

Dabigatran vыvoditsya Dialyse. Kliniske undersøgelser hos disse patienter ikke har været.

Forsigtig

Ufraktioneret heparin kan anvendes for at opretholde den fungerende centralt venøst ​​eller arterielt kateter.

Det bør ikke anvendes samtidigt med medikamentet dabigatranetexilat ufraktioneret heparin eller derivater deraf, nizkokomolekulyarnye hepariner, fondaparinuxnatrium, desirudin, thrombolytiske midler, receptorantagonister GPIIb / IIIa, Clopidogrel, ticlopidin, dextran, sulfinpyrazon og vitamin K antagonister.

Den kombinerede anvendelse af dabigatranetexilat i anbefalet til behandling af dyb venetrombose og dosis af acetylsalicylsyre i doser 75-320 mg øger risikoen for blødning. Data, tegn på en øget risiko for blødning, forbundet med dabigatranetexilat Dabigatran, når du tager den anbefalede dosis, syg, få en lille dosis af aspirin for at forhindre hjertekarsygdomme, ingen. Men, Tilgængelige information er begrænset, så det fælles anvendelse af acetylsalicylsyre i en lav dosis af dabigatranetexilat og nødvendigt at overvåge patienten med henblik på rettidig diagnose af blødning.

Omhyggelig observation (for tegn på blødning eller anæmi) bør udføres i tilfælde, om muligt øget risiko for blødningskomplikationer:

seneste biopsi eller traume;

brugen af ​​narkotika, øge risikoen for blødningskomplikationer;

dabigatranetexilat med kombinationen af ​​narkotika, som påvirker hæmostase eller koagulations processer;

bakteriel endocarditis.

Ansættelse i en kort periode NSAID, når kombineret med dabigatranetexilat kæde analgesi efter operation ikke øger risikoen for blødning. Der er begrænsede data vedrørende systematisk reception npvs med T1/2 mindre end 12 h i forbindelse med brug af dabigatranetexilat èteksilatom, bekræfter en øget risiko for blødning er fraværende.

Når der udføres farmakokinetiske undersøgelser har vist, Hos patienter med nedsat nyrefunktion, incl. aldersrelateret, Det noterede en stigning i narkotika effekt. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CC 30-50 ml / min) anbefales det at reducere den daglige dosis 150 mg/èteksilat ved hjælp af dabigatranetexilat er kontraindiceret hos patienter med svær svækkelse af nyrefunktionen (CC <30 ml / min). Med udviklingen af ​​akut nyresvigt lægemidlet bør afbrydes.

I tilfælde af traumatisk eller gentagen lumbalpunktur og langvarig brug af epidural kateter kan øge risikoen for spinalt eller epiduralt hæmatom blødning. Den første dosis dabigatranetexilat bør tages tidligst 2 timer efter fjernelse af kateteret. Sådanne patienter bør overvåges for mulige detektion af neurologiske symptomer.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Virkningerne af dabigatranetexilat på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner er ikke undersøgt.

Overdosis

Der er ingen modgift mod dabigatranetexilat eller dabigatran.

Brug af doser, end anbefalet, Det fører til en øget risiko for blødning. I tilfælde af blødning, skal behandlingen stoppes for at fastslå årsagerne til blødning. I betragtning af den primære eliminationsvej for dabigatran via nyrerne, Det anbefales at sikre tilstrækkelig urinproduktion. Hvis det er nødvendigt, muligt kirurgisk hæmostase eller transfusion af frisk frosset plasma.

Dabigatran udalyaetsya Dialyse, Men klinisk erfaring med denne metode, er der ingen,.

Lægemiddelinteraktioner

Den kombinerede brug af stoffer, påvirker hæmostase eller koagulations processer, vitamin K antagonister, herunder, kan øge risikoen for blødning.

Dabigatran эteksilat og dabigatran er ikke metaboliziruyutsya med uchastiem sistemы cytochrom P450 og vliyayut af in vitro cytochrom P450 i fermentы per person. Derfor, når kombineret med brugen af ​​dabigatranetexilat lægemiddelinteraktioner forventes ikke.

Når det kombineres med atorvastatin interaktion ikke overholdes.

I en fælles ansøgning farmakokinetik dabigatranetexilat og diclofenac ikke ændre, indikerer lidt interaktion. Ansøgning løbet af kort tid NSAID til smertelindring efter operationen ikke øge risikoen for blødning.

Der er begrænset erfaring med brug af dabigatranetexilat i forbindelse med en systematisk langsigtet NSAID, og derfor kræver omhyggelig monitorering af patienter.

Farmakokinetisk interaktion med digoxin er ikke afsløret.

I kliniske undersøgelser afslørede ikke virkningen af ​​kombinationen af ​​pantoprazol eller andre protonpumpehæmmere og dabigatranetexilat for udviklingen af ​​blødning eller farmakologiske virkninger.

I en fælles ansøgning med ranitidin omfanget af absorptionen af ​​dabigatran ændres ikke.

I en fælles anvendelse af dabigatranetexilat og amiodaron hastigheden og omfanget af absorptionen af ​​sidstnævnte og dannelsen af ​​den aktive metabolit dezetilamiodarona uændret. AUC og Cmax øget med 60% og 50% henholdsvis. I en fælles anvendelse af dabigatranetexilat og amiodaron er nødvendigt at reducere dosis af dabigatranetexilat til 150 mg / På grund af den lange T1 / 2 af amiodaron de potentielle lægemiddelinteraktioner kan vare i flere uger efter seponering af amiodaron.

Der bør udvises forsigtighed, når dabigatranetexilat en fælles ansøgning med de aktive hæmmere af P-glycoprotein (verapamil, clarithromycin).

Gentagen administration af verapamil i flere dage førte til en stigning i koncentrationen af ​​dabigatran 50-60%. Denne effekt kan reduceres ved at tildele mindst dabigatran 2 timer før lægemidlet verapamil.

Samtidig administration af dabigatranetexilat med quinidin er kontraindiceret.

Potentielle inducere, såsom rifampicin og hypericum ekstrakt af urter, kan reducere effekten af ​​dabigatran. Der bør udvises forsigtighed, når de anvendes i forbindelse med sådanne lægemidler dabigatran.

I en fælles ansøgning med antacida og dabigatran midler, deprimerende gastrisk sekretion, kræves ikke ændre dosen af ​​dabigatran.

Der var ingen interaktioner med dabigatran opioidanalgetika, Diuretika, paracetamol, NSAID (incl. COX-2-inhibitorer), inhibitorer MMC-CoA-reduktase, præparater, sænke kolesterol / triglycerid (relateret til statiner), angiotensin II receptor-blokkere, ACE-hæmmere, betablokkere, calciumantagonister, prokinetiki, benzodiazepiner.