Bortezomib

Da ATH:
L01XX32

Antitumormidlet, proteasomhæmmer. Bortezomib er en modificeret borsyre. Opløselighed i vand 3,3-3,8 mg/ml i pH-området 2–6,5. Molekylvægt 384,24.

Farmakologisk virkning.
Antitumor.

Ansøgning.

Myelomatose hos patienter, forbi, mindst, 2 behandling, som har progression af sygdommen efter sidste forløb.

Barndom (er ikke fastslået sikkerhed og virkning hos børn).

Tildele gravide kvinder kan kun være, Hvis fordelene ved terapi opvejer den potentielle risiko for fostret (tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder er ikke udført). Ukendt, krydser bortezomib placenta. I tilfælde af brug under graviditet eller under en planlagt graviditet er det nødvendigt at advare patienten om den potentielle risiko for fosteret.. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende effektive præventionsmetoder under behandlingen..

Kategori handlinger resulterer i FDA - D. (Der er tegn på risikoen for negative virkninger af narkotika på den menneskelige foster, opnået i forskning eller praksis, Dog de potentielle fordele, forbundet med lægemidler i gravide, kan berettige anvendelsen, på trods af den mulige risiko, hvis lægemidlet er nødvendig i livstruende situationer eller alvorlig sygdom, når sikrere stoffer bør ikke anvendes eller er ineffektive.)

Bortezomib var ikke teratogent i prækliniske toksicitetsundersøgelser hos rotter og kaniner ved den højeste testede dosis (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² hos rotter og 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² kaniner) når det administreres under organogenese. Disse doser er nogenlunde ækvivalente 1/2 klinisk dosis 1,3 mg / m² baseret på legemsoverflade.

Hos drægtige kaniner, som fik bortezomib i løbet af organogeneseperioden i en dosis 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), der var betydelige post-implantationstab og et fald i antallet af levedygtige unger ved fødslen. Unger fra disse afkom havde ved fødslen også en reduceret kropsvægt..

Ukendt, Går bortezomib over i modermælken?. Fordi mange lægemidler udskilles i modermælken og kan have alvorlige bivirkninger på børn, ammet, amning bør afbrydes under behandling med bortezomib.

Resultaterne af to undersøgelser, der involverer 228 patienter med myelomatose, som fik bortezomib i en dosis 1,3 mg / m² to gange om ugen for 2 uger med 10 dages pause (behandlingscyklus varighed 21 dag) maksimum for ikke mere 8 cykler.

De mest almindelige bivirkninger var asteniske tilstande. (herunder øget træthed, generel svaghed, utilpashed) (65%), kvalme (64%), diarré (51%), nedsat appetit (herunder anoreksi) (43%), forstoppelse (43%), trombocytopeni (43%), perifer neuropati (herunder perifer sensorisk og eksacerbation af perifer neuropati) (37%), feber (36%), opkastning (36%), anæmi (32%). I det mindste 14% patienter havde mindst én episode 4 grader af toksicitet, den mest almindelige blandt disse var trombocytopeni (3%) og neutropeni (3%).

Tabellen viser de mest almindelige bivirkninger., bemærket i kliniske forsøg med patienter, behandlet med bortezomib. Alle effekter inkluderet i tabellen blev observeret hos ≥10 % af patienterne. I et ikke-randomiseret studie er det ofte umuligt at skelne mellem uønskede hændelser, medicinrelaterede og virkninger, på grund af sygdom.

Bivirkninger, observeret i kliniske forsøg med patienter behandlet med bortezomib (N=228)

Alvorlige bivirkninger. Alvorlige bivirkninger blev defineret som enhver hændelse, uanset årsagen, hvilket resulterede i døden, var livstruende, krævet indlæggelse eller forlænget den nuværende indlæggelse, resulterer i betydelig hjælpeløshed eller betragtes som en større medicinsk begivenhed.

Under undersøgelsen blev der observeret alvorlige bivirkninger i 113 (50%) fra 228 patienter. De mest almindelige alvorlige bivirkninger var feber (7%), lungebetændelse (7%), diarré (6%), opkastning (5%), degidratatsiya (5%), kvalme (4%).

Bivirkninger, bemærkes af efterforskerne som værende lægemiddelrelateret og forårsager afbrydelse af behandlingen, blev noteret kl 18% patienter. Årsagen til seponering af lægemidlet var perifer neuropati (5%), trombocytopeni (4%), diarré (2%), træthed (2%).

To dødsfald blev registreret, som blev betragtet af efterforskerne som mistænkte undersøgelsesrelaterede lægemidler: et hjertestop på grund af hjerte-lungesvigt og et på grund af respirationssvigt.

Asteniske forhold (træthed, generaliseret svaghed, utilpashed). Asteni blev noteret i 65% patienter og havde for det meste 1 og 2 alvorlighed. Til at begynde med blev øget træthed observeret oftest under 1. og 2. behandlingscyklus.. Asteni 3 sværhedsgrad blev noteret i 18% patienter. Stoppet behandlingen på grund af øget træthed 2% patienter.

Gastrointestinale virkninger, observeret hos de fleste patienter - kvalme, diarré, forstoppelse, opkastning. Effekter 3 og 4 sværhedsgrad blev noteret i 21% og blev identificeret som alvorlige 13% patienter. Opkastninger og diarré var alvorlige og havde 3 grad af udtryk 7%, 4 grad er mindre end 1% patienter. Stoppet behandlingen på grund af mave-tarmlidelser 5% patienter. Nedsat appetit (anoreksi) er blevet rapporteret som en bivirkning 43% patienter (3 alvorlighed - 3%).

Trombocytopeni under behandling med bortezomib blev observeret i 43% patienter, det var karakteriseret ved et dosisafhængigt fald i antallet af blodplader i løbet af bortezomibbrugsperioden (fra 1 ved 11 dag) og vendte tilbage til baseline i pausen (dage med 12 ved 21) i hver cyklus. Antallet af blodplader faldt med 40% sammenlignet med originalen. Blodpladetallet var mindre end 50 th. celler/µl eller mindre 10 th. celler/µl 27 og 3% af patienterne. Stoppet behandlingen på grund af trombocytopeni, uanset dens sværhedsgrad 4% patienter.

Perifer sensorisk neuropati. Neuropati, herunder sensorisk og eksacerbation af perifer neuropati, noteret i 37% sager. Perifer neuropati 3 grader - i 14%, ingen tilfælde af neuropati blev noteret 4 grader. Indledende manifestationer eller forværring af tidligere neuropati blev noteret gennem hele behandlingscyklussen. Neuropati var årsagen til seponering af lægemidlet i 6% sager. Mere end 80% patienter, deltager i undersøgelsen, havde tegn og symptomer på perifer neuropati sammenlignet med baseline. Hyppighed af neuropati 3 grad var 5% (2 fra 41 patient) hos mennesker uden forudgående neuropati. Symptomerne kan forbedres eller vende tilbage til baseline hos nogle patienter, når lægemidlet seponeres.. En fuldstændig vurdering af afhængigheden af ​​udviklingen af ​​denne type toksicitet til tiden er ikke blevet udført..

Feber (>38 ° C) rapporteret som en bivirkning 36% patienter og havde 3 grad af udtryk 4% patienter.

Neutropeni mødtes kl 26% syg og havde 3 grad af udtryk i 13% sager og 4 grad i 3%. Hyppigheden af ​​febril neutropeni var <1%.

Gipotenziya (herunder rapporter om ortostatisk hypotension) noteret i 12% patienter, de fleste tilfælde var 1 og 2 sværhedsgrad, i 4% - 3 grader, ingen havde hypotension 4 sværhedsgrad. Patienter, som har ortostatisk hypotension, havde ikke en i begyndelsen af ​​undersøgelsen, halvdelen af ​​patienterne havde tidligere hypertension, i 1/3 - perifer neuropati. Det kan være nødvendigt at justere doser af antihypertensiva hos patienter, får bortezomib. I 4% patienter med hypotension, herunder ortostatisk, synkope blev observeret på samme tid.

Alvorlige bivirkninger i kliniske forsøg. Cirka 580 patienter oplevede følgende alvorlige bivirkninger (ikke beskrevet ovenfor), anses for muligvis relateret til behandling og noteret hos mindst én patient, behandlet med bortezomib alene eller i kombination med andre kemoterapeutiske midler. Disse undersøgelser blev udført på patienter med hæmatologiske maligniteter og solide tumorer..

Sygdomme i blodet og lymfesystemet: dissemineret intravaskulær koagulation.

Hjerte sygdom: episoder med atrieflimren, auricular flagren, hjerteamyloidose, hjertestop, kongestivt hjertesvigt, myokardieiskæmi, myokardieinfarkt, perikardieeffusion, lungeødem, ventrikulær takykardi.

Sygdomme i fordøjelseskanalen: ascites, dysfagi, afføring, hæmoragisk gastritis, gematemezis, pseudoileus, tyktarmsobstruktion, tyndtarmsobstruktion, perforering af tyktarmen, stomatitis, jorden, akut pancreatitis.

Hepatobiliært system: giperʙiliruʙinemija, portal venetrombose.

Immunsystemet: anafylaktiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner.

Infektioner og parasitære sygdomme: bakteriæmi.

Skade, forgiftning, komplikationer: frakturer, subduralt hæmatom.

Metabolisme og stofskifte: hypocalcæmi, hyperurikæmi, kaliopenia, giponatriemiya, tumor Lysis syndrom.

Nervesystem: ataksi, koma, svimmelhed, dysartri, dysfunktion af det autonome nervesystem, kranienerve parese, grand mal anfald, hæmoragisk apopleksi, bevægelsesforstyrrelser, rygmarvskompression, tranzitornaya ishemicheskaya angreb.

Psykiatri: ažitaciâ, forvirring, psykose, selvmordstanker.

Nyrer og urinveje: nyresten, bilateral hydronefrose, blære spasmer, hæmaturi, urininkontinens, urinretention, nyresvigt (akutte og kroniske), glomerulær proliferativ nefritis.

Åndedrætsorganerne: akut lungesvigt, atelektase, forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom, dysfagi, dyspnø, åndenød på anstrengelse, næseblod, hæmoptyse, gipoksiya, infiltration af lungen, pleuraekssudat, pneumonitis, åndedrætsbesvær, respiratorisk insufficiens.

Vaskulær: cerebrovaskulære lidelser, dyb venetrombose, perifer emboli, lungeemboli.

Samarbejde.

IN in vitro undersøgelser af humane levermikrosomer har vist, at bortezomib er et substrat for cytokrom P450 isoenzymer CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. For patienternes tilstand, får både bortezomib og medicin, er hæmmere eller inducere af CYP3A4, bør overvåges omhyggeligt på grund af muligheden for toksiske effekter eller nedsat effekt af behandlingen. Hypoglykæmi og hyperglykæmi er blevet rapporteret hos patienter med diabetes mellitus under kliniske forsøg., tager orale hypoglykæmiske midler. Patienter, samtidig med at tage bortezomib og orale hypoglykæmiske lægemidler, blodsukkerovervågning og dosisjustering af det hypoglykæmiske middel kan være påkrævet.

Bortezomib er en svag hæmmer af mikrosomale hepatiske isoenzymer af cytokrom P450 - CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 med IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Bortezomib kan hæmme CYP2C19-aktivitet (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) og øge eksponeringen, som er substratet for dette enzym. Bortezomib inducerer ikke CYP3A4- og CYP1A2-aktivitet i primær kultur af humane hepatocytter.

Overdosis.

Et tilfælde af bortezomib-overdosis er blevet beskrevet. (overskrider den anbefalede dosis med mere end 2 gange) hos en patient med sepsis, fatal.

Symptomer: akut udvikling af symptomatisk hypotension og trombocytopeni.

Behandling: overvågning af hæmodynamiske parametre, opretholde vitale funktioner, simptomaticheskaya terapi (incl. infuzionnaya terapi). Spetsificheskiy modgift ukendt.

Dosering og administration.

B /. Den anbefalede dosis 1,3 mg / m² som en bolus i 3-5 sekunder to gange om ugen for 2 Sol (i 1, 4, 8 og 11 dag) efter 10 dages pause (dag 12-21). Til langtidsbehandling 8 cyklusser, kan du administrere lægemidlet i henhold til standardskemaet eller i vedligeholdelsestilstand - 1 gang om ugen for 4 Sol (dage 1, 8, 15 og 22) efter 13 dages pause (dag 23-35). Mindst mellem introduktionen af ​​successive doser af bortezomib 72 ingen.

Forholdsregler.

Bortezomib kan kun ordineres af en læge, med erfaring med kemoterapi mod kræft.

Perifer neuropati. Når neuropati opstår (cm. Bivirkninger), overvejende sensorisk (selvom der har været andre tilfælde, incl. blandet sensorisk motorisk neuropati), yde støttende pleje. Hos patienter med tidligere symptomer (ufølsomhed, smerter eller svie i arme eller ben) og/eller tegn på perifer neuropati, forværring af sygdommen er mulig. Patienter bør overvåges for tidlig påvisning af sådanne symptomer., som en brændende fornemmelse, giperesteziya, gipesteziya, paræstesi, ubehag eller neuropatisk smerte. Med fremkomsten af ​​nye eller styrkelse af eksisterende symptomer på neuropati kan det være nødvendigt at reducere dosis og ændre doseringsregimet..

Gipotenziya. Da bortezomib-behandling er ledsaget af udvikling af ortostatisk hypotension (cm. Bivirkninger), der kan opstå under behandlingen, der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, med en historie med episoder med tab af bevidsthed, får antihypertensiva, samt hos patienter med dehydrering på grund af diarré eller opkastning.

Med brug af bortezomib, udvikling eller styrkelse af en eksisterende Kongestivt hjertesvigt, som væskeretention kan disponere for.

Før og under hver behandlingscyklus er det nødvendigt at udføre en blodprøve med en optælling af leukocyttal og blodpladetal..

Trombocytopeni normalt maksimalt på den 11. dag i cyklussen, blodpladeniveauet gendannes til dets oprindelige værdi ved næste cyklus (cm. Bivirkninger). Når antallet af blodplader falder under 25 tusind/µl terapi bør suspenderes, når blodpladetallet vender tilbage, fortsæt med reducerede doser med nøje overvejelse af de mulige fordele og risici ved behandlingen. Der er rapporter om gastrointestinale og intracerebrale blødninger, forbundet med bortezomib-induceret trombocytopeni. Kolonistimulerende faktorer kan bruges til at behandle hæmatologisk toksicitet, transfusion af blodplader og røde blodlegemer.

Antiemetika bruges til at forhindre kvalme og opkastning, i tilfælde af diarré - antidiarrémedicin, til forebyggelse eller behandling af dehydrering - rehydreringsterapi og vedligeholdelse af vand- og elektrolytbalancen. I forbindelse med eventuel udvikling af tarmobstruktion bør der udføres dynamisk monitorering af patienter med obstipation..

I forbindelse med mulig udvikling af hyperurikæmi, forbundet med tumorlysis syndrom, under behandlingen anbefales det at bestemme koncentrationen af ​​urinsyre og kreatinin i blodserumet. For at forhindre hyperurikæmi - drik masser af vand, hvis det er nødvendigt - allopurinol og alkalinisering af urinen. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med amyloidose, tk. virkningen af ​​inhibering af proteasomaktivitet i sygdomme er ukendt, ledsaget af en stigning i proteinindholdet.

Når du arbejder med lægemidlet, bør du følge de almindeligt anerkendte regler for håndtering af cellegift..

Nogle bivirkninger (træthed, svimmelhed, ortostatisk hypotension, sløret syn), kan påvirke evnen til at køre bil og udføre aktiviteter, kræver øget koncentration af opmærksomhed og hastighed af psykomotoriske reaktioner, derfor skal der udvises særlig forsigtighed.