Aprepitant

Da ATH:
A04AD12

Karakteristisk.

Antiemetiske. Hvid eller næsten hvid fast stof, praktisk taget uopløseligt i vand, vanskeligt at løse i ethanol og isoprofylacetat og uvæsentlig i acetonitril. Molekylvægt 534,43.

Farmakologisk virkning.
Antiemetiske.

Ansøgning.

For at forhindre akut og forsinket kvalme og opkast, kaldes højt- eller moderat emitogene antitumorlægemidler (I kombination med andre anti -krigsmedicin).

Kontraindikationer.

Overfølsomhed, alvorlig leversvigt (>9 peger på Child-Pugh); Samtidig brug med pimosid, terfenadin, astemizol, cisaprid og (cm. "Interaktion").

Begrænsninger gælder.

Barndom (Sikkerheden og effektiviteten af ​​anvendelsen af ​​apotist hos børn blev ikke undersøgt).

Graviditet og amning.

Teratogene virkninger. Forskning teratogenicitet, brugt i rotter, når de bruger orale doser til 1000 mg/kg to gange om dagen (Plasma AUC_{0-24 Even} - Cirka 1,6 udstilling hos mennesker med en anbefalet dosis) og kaniner ved orale doser før 25 mg / kg / dag (Plasma AUC_{0-24 Even} - Cirka 1,4 udstilling hos mennesker med en anbefalet dosis) afslørede ikke krænkelser af fertilitet eller misdannelser i frugter. Tilstrækkelig og strengt kontrollerede kliniske sikkerhedsundersøgelser af brug under graviditet blev ikke udført, Derfor anbefales aftalen under graviditeten ikke.

Kategori handlinger resulterer i FDA - B. (Studiet af reproduktion hos dyr viste ingen risiko for uønskede virkninger på fosteret, og tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder har ikke gjort.)

Apotent udskilles i rottemælk. Ukendt, Om en takstmand med modermælk hos mennesker frigives. Hvis det er nødvendigt at bruge stoffet under amning, bør spørgsmålet om ophør af amning afgøres på grund af risikoen for den uønskede virkning af apotist på babyen (Potentielt kræftfremkaldende, Hvad der er vist i forskning i gnavere).

Bivirkninger.

I to strengt kontrollerede kliniske forsøg hos patienter, Modtagelse af høj -emotogen antitumorbehandling, 544 Patienten modtog en takstmester i 1 Cyklus af kemoterapi. Apotent blev udnævnt i kombination med OndanSetron og Dexamethason. I de fleste tilfælde bivirkninger, identificeret under forskning, var svage eller moderat udtrykte. I cyklussen 1 Bivirkninger blev bemærket ca. 69% patienter, modtagelse af en takstmand, versus 68% patienter, På standardterapi. Nedenstående tabel viser bivirkninger, observeret med en frekvens på ≥3%.

Bord

Bivirkninger, Noteret under høj -emetogen terapi i cyklussen 1 Under kliniske tests af apotente

Udover, Følgende klinisk udtalt bivirkninger blev bemærket (hyppighed af forekomst >0,5% og højere, end med standardterapi) Uanset årsagsforbindelsen med apotistens modtagelse:

Hele kroppen: øget svedtendens, hævelse, tidevand, utilpashed, Ondartet tumor, bækkensmerter, Septisk chok, øvre luftvejsinfektion.

Kardiovaskulære system: dyb venetrombose, Hypertension / hypotension, myokardieinfarkt, lungeemboli, takykardi, anæmi, febrilьnaя neйtropeniя, trombocytopeni.

Fordøjelsessystemet: sure opstød, synkelidelse, smagsforstyrrelser, dyspepsi, dysfagi, flatulens, forstoppelse, Stigning i spyt, smagsforstyrrelser, øget appetit, stigning i levertransaminaser (GOLD, IS).

Nervesystem og sensoriske organer: perifer neuropati, Sensorisk neuropati, angst, desorientering, depression.

Åndedrætsorganerne: Nasal sekretion, pharyngitis, Stemmeforstyrrelse, hoste, dyspnø, nedre luftvejsinfektioner, Nemelcoclet lungekræft, pneumonitis, respiratorisk insufficiens.

Andre: kaliopenia, sukkersyge, vægttab, muskelsvækkelse, myalgi, myalgi, alopeci, udslæt, dizurija, nyresvigt.

Udover, I nogle tilfælde blev følgende alvorlige bivirkninger bemærket uanset årsagerne til deres forekomst - bradykardi, desorientering, Perforativ mavesår i duodenum.

Samarbejde.

Apoteratoren er et underlag, Moderat hæmmer (Dosis -afhængig) og inducer af isoenzymet CYP3A4, samt en inducer af isoenzymet CYP2C9. Med samtidig brug af det relevante (I dosis mere 40 MG eller med gentagne doser) Kan klinisk øge koncentrationerne af lægemiddelplasma markant markant, hvis stofskifte forekommer med deltagelse af CYP3A4.

Apotent bør ikke bruges samtidig med pimosid, terfenadin, astemizol, cisaprid og (cm. "Contra"), Da den dosisafhængige inhibering af CYP3A4 af CYP3A450 -isoenzymet under påvirkning af et apirepant kan føre til en stigning i koncentrationerne af disse lægemidler i plasma og til en potentielt alvorlig og livstruende reaktioner.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% igennem 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, usandsynligt (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (indtagelse) i 2,2 gange, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - I 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 gange. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposid, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, således, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Bord. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 to gange om dagen for 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 gange. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 eller 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% og C_max cirka 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Overdosis.

Symptomer: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 mg dagligt i 42 dage) свидетельствуют о его хорошей переносимости. I 1 patient, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Behandling: seponering af lægemidlet, контроль за состоянием пациента; om nødvendigt - symptomatisk terapi. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Hæmodialyse er ikke effektiv.

Dosering og administration.

Inde (uanset måltidet), under 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptorer. Den anbefalede dosis: 125 mg for 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Forholdsregler.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (incl. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Patienter, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (fra 5 til 9 peger på Child-Pugh) Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos patienter med alvorlig nyresvigt (kreatininclearance <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hæmodialyse, Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre patienter (65 og ældre) Dosisjustering er ikke nødvendig. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.