Actemra: instruktioner til brug af medicinen, struktur, Kontraindikationer

Aktivt materiale: tocilizumab
Da ATH: L04AC07
CCF: Specifikt immunsuppressivt lægemiddel. Interleukin-6-receptorantagonist
ICD-10-koder (vidnesbyrd): M05
Når CSF: 05.02.01
Producent: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Schweiz)

Actemra: doseringsform, sammensætning og emballage

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning som en klar eller opaliserende farveløs eller lysegul væske.

Hjælpestoffer: polysorbat 80, saccharose, natriumhydrogenphosphat dodecahydrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, vand d / og.

4 ml – farveløse hætteglas (1) – pakker pap.
4 ml – farveløse hætteglas (4) – pakker pap.

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning som en klar eller opaliserende farveløs eller lysegul væske.

Hjælpestoffer: polysorbat 80, saccharose, natriumhydrogenphosphat dodecahydrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, vand d / og.

10 ml – farveløse hætteglas (1) – pakker pap.
10 ml – farveløse hætteglas (4) – pakker pap.

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning som en klar eller opaliserende farveløs eller lysegul væske.

Hjælpestoffer: polysorbat 80, saccharose, natriumhydrogenphosphat dodecahydrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, vand d / og.

20 ml – farveløse hætteglas (1) – pakker pap.
20 ml – farveløse hætteglas (4) – pakker pap.

Actemra: farmakologisk effekt

Tocilizumab – rekombinante humaniserede monoklonale antistoffer mod human interleukin-6-receptor (IL-6) fra underklassen af ​​immunglobuliner IgG₁. Tocilizumab binder og hæmmer selektivt begge opløselige, og membranreceptorer for IL-6 (sIL-6R og mIL-6R). IL-6 er et multifunktionelt cytokin, produceret af forskellige typer celler, involveret i parakrin regulering, systemiske fysiologiske og patologiske processer, såsom stimulering af Ig-sekretion, T-celle aktivering, stimulering af produktionen af ​​akut fase proteiner i leveren og stimulering af hæmatopoiesis. IL-6 er involveret i patogenesen af ​​forskellige sygdomme, incl. inflammatoriske sygdomme, osteoporose og neoplasmer.

Klinisk effekt ved reumatoid arthritis

Klinisk effekt 20%, 50% og 70% ifølge kriterierne fra American College of Rheumatology (ACR) igennem 6 måned blev observeret oftere under behandling med tocilizumab, end placebo, uanset tilstedeværelse eller fravær af reumatoid faktor, alder, køn, race, antal tidligere behandlinger eller sygdomsstadie. Respons på terapi var hurtig (allerede i anden uge), steg gennem hele behandlingsforløbet og varede i mere 18 Måneder.

Patienter, behandlet med tocilizumab, Der blev noteret væsentlige forbedringer for alle ACR-kriterier (antal smertefulde og hævede led, forbedring af den samlede vurdering af behandlingens effektivitet ifølge lægen og patienten, graden af ​​funktionsnedsættelse ifølge HAQ-spørgeskemaet, vurdering af sværhedsgraden af ​​smertesyndrom, indikatorer for C-reaktivt protein) sammenlignet med patienter, placebo + methotrexat (MT)/grundlæggende anti-inflammatoriske lægemidler (DMARD).

Patienter, behandlet med tocilizumab, sænkede sygdomsaktivitetsindekset signifikant ifølge DAS28-skalaen (Skala for sygdomsaktivitet) sammenlignet med patienter, placebo + DMARD. Et godt eller moderat respons ifølge EULAR-kriterierne blev observeret hos et signifikant større antal patienter., behandlet med tocilizumab, end dem, der fik placebo + DMARD.

Patienter, behandlet med tocilizumab (monoterapi eller kombination med DMARDs), sammenlignet med dem, der modtog MT/DMARDs, der var klinisk signifikante forbedringer i graden af ​​funktionsnedsættelse (HAQ-DI), træthed (GØR-F, funktionel vurdering af træthed ved kroniske sygdomme), samt forbedring som indikatorer for fysisk, og mentale sundhedsindikatorer ifølge SF-36 spørgeskemaet.

K 24 uge andel af patienter, som havde en klinisk signifikant forbedring i HAQ-DI (defineret som et individuelt fald i den samlede score med > 0.25), under behandling med tocilizumab var signifikant højere, end placebobehandling + MT/BPVP.

Tocilizumab som monoterapi, og i kombination med DMARDs/MT, statistisk signifikant (Rasmussen<0.0001), fører til en stigning i hæmoglobin 24 uge. Den største stigning blev noteret hos patienter med kronisk anæmi., forbundet med reumatoid arthritis. Det gennemsnitlige hæmoglobin steg til 2 uge og forblev inden for normalområdet for alle 24 uger.

Efter introduktionen af ​​tocilizumab var der et hurtigt fald i de gennemsnitlige værdier af akutfaseparametre., C-reaktivt protein, ESR og serumamyloid A, samt et fald i antallet af blodplader inden for normale værdier.

Actemra: farmakokinetik

Farmakokinetiske parametre for tocilizumab ændres ikke over tid. Største dosisafhængige stigning i AUC og Cmax_min noteret for doser 4 og 8 mg/kg hver fjerde uge. C_max stiger i direkte forhold til stigningen i dosis. Ved steady state, beregnet AUC og C_min var i 2.7 og 6.5 gange højere ved dosis 8 mg/kg versus dosis 4 mg / kg, henholdsvis.

Til tocilizumab i dosis 8 mg / kg hver 4 i ugen, følgende indikatorer er typiske: estimeret gennemsnit (± standardafvigelse) AUC ved steady state - 35000 ± 15500 h x mcg/ml, C_min og C_max – henholdsvis 9,74±10,5 µg/ml og 183±85,6 µg/ml. Kumulative koefficienter for AUC og C_Max strenge: 1.22 og 1.06, henholdsvis. Kumuleringsfaktoren var højere for C_min (2.35), hvilket var forventet på grund af ikke-lineær clearance ved lave koncentrationer. Ligevægtstilstanden blev nået efter den første injektion og efter 8 og 20 uger for C_max, AUC и C_min, henholdsvis.

Distribution

Efter intravenøs administration er eliminationen af ​​tocilizumab fra det systemiske kredsløb bifasisk.. Hos patienter med reumatoid arthritis, central V_d er 3.5 l, perifer - 2.91 l, en V_d i ligevægt er 6.41 l.

Fradrag

Den totale clearance af tocilizumab er koncentrationsafhængig og er summen af ​​lineær og ikke-lineær clearance. Lineær clearance er 12.5 ml / time. ikke-lineær clearance, afhængig af koncentrationen, er vigtigst ved lave koncentrationer af tocilizumab. Ved højere tocilizumab-koncentrationer dominerer lineær clearance på grund af mætning af den ikke-lineære clearance-vej. T_1/2 afhænger af koncentrationen. Ved ligevægt er den effektive T_1/2 for tolicizumab i dosis 8 mg/kg én gang dagligt 4 uger faldt med et fald i koncentrationen i intervallerne mellem administration fra 14 til 8 dage.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Tocilizumabs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion..

Tocilizumabs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens.. Hos de fleste patienter, taget i betragtning i den populationsfarmakokinetiske analyse, havde normal nyrefunktion eller let nedsat nyrefunktion (CC i henhold til Cockcroft-Golta formlerne < 80 ml/min og ≥ 50 ml / min), som ikke påvirkede tocilizumabs farmakokinetik.

Dosisjustering af tocilizumab er ikke nødvendig hos ældre patienter, samt køn og race.

Actemra: vidnesbyrd

• reumatoid arthritis med moderat eller svær aktivitet hos voksne som monoterapi, og i kombination med methotrexat og/eller andre basale antiinflammatoriske lægemidler.

Actemra: doseringsregimet

Lægemidlet administreres intravenøst ​​i en dosis 8 mg/kg i mindst 1 ingen, 1 en gang hver 4 i ugen.

Aktemru^® avlet til 100 ml steril 0.9 % natriumchloridopløsning under aseptiske forhold.

Sikkerheden og effekten af ​​tocilizumab i børn ikke indstillet.

Dosisjusteringer i ældre ikke påkrævet.

Dosisjusteringer i patienter nyreinsufficiens ikke påkrævet.

Sikkerheden og effekten af ​​tocilizumab i Patienter med leversvigt ikke studeret.

Regler for tilberedning og opbevaring af opløsningen

Den nødvendige mængde af lægemidlet fra beregningen 0.4 ml 1 kg legemsvægt (0.4 ml / kg) opsamles under aseptiske forhold og fortyndes til den beregnede koncentration i infusionsflasken (pakke) fra 0.9 % natriumchloridopløsning til injektion (opløsning skal være steril og ikke-pyrogen). Vend forsigtigt hætteglasset for at blande det. (pakke) for at undgå skumdannelse. Før administration er det nødvendigt at inspicere opløsningen for fravær af urenheder eller misfarvning..

Tilberedt infusionsopløsning af Actemra^® fysisk og kemisk stabil c 0.9 % natriumchloridopløsning til 24 time ved 30°C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den tilberedte opløsning anvendes straks..

Hvis lægemidlet ikke bruges med det samme, tiden og betingelserne for opbevaring af den tilberedte opløsning er brugerens ansvar og bør ikke overstige 24 h ved en temperatur på 2°C til 8°C og kun hvis, hvis fremstillingen af ​​opløsningen blev udført under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Actemra: side effekt

Bestemmelse af hyppigheden af ​​bivirkninger: Tit (≥ 1/10), tit (≥ 1/100 og < 1/10), sjældent (≥ 1/1000 og < 1/100).

Infektion: Tit – øvre luftvejsinfektion; tit - flegmona, infektion, forårsaget af herpes simplex typen 1 og Herpes zoster; sjældent - diverticulitis. Alvorlige infektionssygdomme blev registreret under langtidsopfølgning., incl. lungebetændelse, flegmona, infektion, forårsaget af Herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis, bakteriel arthritis, reaktivering af latente infektioner, incl. mykobakteriel.

På den del af fordøjelsessystemet: tit - mundsår, gastritis; sjældent - stomatitis.

CNS: tit - hovedpine, svimmelhed.

Hjerte-kar-system: tit - forhøjet blodtryk.

Dermatologiske reaktioner: tit - udslæt, kløe; sjældent - nældefeber.

Allergiske reaktioner: sjældent - overfølsomhedsreaktioner, incl. anafylaktiske reaktioner (i 0.3 % patienter).

Fra laboratorieparametre: ofte - leukopeni, neutropeni, hyperkolesterolæmi, stigning i levertransaminaser; sjældent – hypertriglyceridæmi, stigning i total bilirubin.

Actemra: Kontraindikationer

• aktive infektionssygdomme (incl. tuberkulose);
• graviditet;
• amning (amning);
• overfølsomhed over for tocilizumab eller andre komponenter af lægemidlet.

FRA forsigtighed lægemidlet skal bruges til tilbagevendende infektioner i historien, følgesygdomme, disponeret for infektioner (incl. diverticulitis, sukkersyge), med leversygdom i den aktive fase eller med leversvigt, med neutropeni.

Actemra: Graviditet og amning

Sikkerhed og virkning af Actemra^® under graviditet er ikke godt forstået..

IN eksperimentelle undersøgelser dyreadministration af Actemra^® i høje doser øger risikoen for spontane aborter / embryo-føtal død. Den potentielle risiko for mennesker er ukendt..

Ukendt, Udskilles tocilizumab i human modermælk?. På trods af udskillelse af endogent IgG i modermælk, systemisk absorption af lægemidlet under amning er usandsynlig på grund af den hurtige proteolytiske nedbrydning af sådanne proteiner i fordøjelsessystemet.

Actemra: specielle instruktioner

Start ikke behandling med Actemra^® patienter med aktive infektionssygdomme. Med udvikling af alvorlige infektioner, behandling med Actemra^® skal afbrydes, indtil infektionen er fjernet. Der skal udvises forsigtighed ved brug af Actemra^® hos patienter med en historie med tilbagevendende infektionssygdomme, samt følgesygdomme, disponeret for infektioner (f.eks, i divertikler, sukkersyge).

Ved behandling med Actemra^® øget risiko for at udvikle alvorlige infektionssygdomme (lungebetændelse, flegmona, Herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis, bakteriel arthritis). I sjældne tilfælde har alvorlige infektioner været dødelige. Der er registreret isolerede tilfælde af opportunistiske infektioner, følsom over for terapi (lungebetændelse, forårsaget af Pneumocystis jirovecii og Mycobacterium avium).

Særlig forsigtighed bør udvises for at opdage alvorlige infektioner tidligt hos patienter med leddegigt., modtagelse af biologiske lægemidler, da tegn eller symptomer på akut betændelse kan være slørede, på grund af undertrykkelse af den akutte fasereaktion. Patienter bør instrueres i at søge øjeblikkelig lægehjælp for eventuelle symptomer., indikerer en infektion, med henblik på rettidig diagnose og ordination af den nødvendige behandling.

Immunisering med levende og levende svækkede vacciner bør ikke udføres samtidig med behandling med Actemra.^®, da sikkerheden ved en sådan kombination ikke er blevet fastslået. Der er ingen data om sekundær overførsel af infektion fra patienter, modtage levende vacciner, til patienter, får tocilizumab.

Med indførelsen af ​​lægemidlet i nogle tilfælde observeres infusionsreaktioner. (individuelle fænomener, opstår under infusion eller under 24 timer efter). Under infusionen var der hovedsageligt episoder med forhøjet blodtryk, og for 24 h - hudreaktioner (udslæt, nældefeber). Disse virkninger begrænsede ikke muligheden for terapi..

Under anden til femte infusion af Actemra^® anafylaktiske reaktioner og alvorlige overfølsomhedsreaktioner er blevet observeret (i 0.3% patienter). Lægemidler, der er nødvendige til behandling af anafylaktiske reaktioner, bør være tilgængelige til øjeblikkelig brug under brug af Actemra.^®.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med aktiv leversygdom eller leversvigt, siden Actemra-terapi^®, især samtidig med methotrexat, kan være forbundet med forhøjet levertransaminaseaktivitet.

Forbigående stigning i ALAT/AST aktivitet med mere end 3 gange i forhold til ULN blev observeret i 2.1% patienter, behandlet med tocilizumab 8 mg / kg, og 6.5 % patienter, behandlet med tocilizumab 8 mg/kg i kombination med DMARDs. Tilsætning af potentielt hepatotoksiske lægemidler (methotrexat) tocilizumab førte til en stigning i hyppigheden af ​​øget enzymaktivitet. Stigning i ALT/AST aktivitet med mere end 5 gange i forhold til ULN blev observeret i 0.7% patienter, behandlet med tocilizumab som monoterapi, og 1.4% patienter, behandlet med tocilizumab i kombination med DMARDs, de fleste af patienterne afbrød behandlingen. Disse ændringer var ikke forbundet med en klinisk signifikant stigning i direkte bilirubinniveauer., kliniske tegn på hepatitis eller leversvigt.

Actemra bør anvendes med forsigtighed^® patienter med neutropeni. Reduktion af antallet af neutrofiler nedenfor 1.0 x 10⁹/ml noteret i 3.4%, og lavere 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % patienter, behandlet med Actemra^® dosis 8 mg/kg i kombination med DMARDs, ingen klar sammenhæng med udviklingen af ​​alvorlige infektioner. Med absolut neutrofiltal < 0.5 x 10⁹/l Behandling med Actemra^® ikke anbefalet.

Der er en stigning i lipidmetabolismen (total kolesterol, HDL, LDL, triglycerider). Hos de fleste patienter steg det atherogene indeks ikke., og en stigning i niveauet af totalt kolesterol blev effektivt korrigeret af lipidsænkende lægemidler.

I 1.4% patienter havde antistoffer mod tocilizumab, 0.2% af dem havde allergiske reaktioner. I 1% patienter, som har neutraliserende antistoffer, reducerer effektiviteten af ​​behandling med Actemra^® under hele det 96-ugers forløb blev ikke observeret.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Der er ikke udført undersøgelser for at studere lægemidlets virkning på evnen til at køre bil og arbejde med mekanismer.. Baseret på mekanisme af action og sikkerhed profil, Actemra^® har ingen sådan handling.

Actemra: overdosis

Tilgængelige data om overdosering af Actemra^® begrænset. I et tilfælde af utilsigtet overdosis af lægemidlet i en dosis 40 mg/kg hos en patient med myelomatose blev der ikke observeret nogen bivirkninger. Der var heller ingen alvorlige bivirkninger hos raske frivillige., som fik en enkelt dosis Actemra^® i en dosis på 28 mg / kg, selvom neutropeni blev observeret, påvirker dosisreduktion.

Actemra: lægemiddelinteraktion

Samtidig brug af lægemidler til behandling af reumatoid arthritis, såsom methotrexat, chloroquin og dets derivater, immunosuppressive (azathioprin, leflunomid), GCS (prednisolon og derivater), folinsyre og dens derivater, NSAID (diclofenac, Ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib og andre COX-2-hæmmere), analgetika (paracetamol, kodein og dets derivater, tramadol), påvirker ikke tocilizumabs farmakokinetik.

Der er ikke udført undersøgelser af den kombinerede brug af tocilizumab med andre biologiske DMARDs..

Dannelsen af ​​enzymer i CYP450-systemet hæmmes af cytokiner, stimulerer kronisk inflammation. Derfor forventes det, at ethvert stof, med en udtalt antiinflammatorisk effekt, såsom tocilizumab, kan normalisere CYP450 enzymaktivitet. Dette er af klinisk relevans for CYP450-substrater med et snævert terapeutisk indeks., for hvilke doser vælges individuelt. I begyndelsen af ​​behandlingsforløbet med Actemra^® patienter, får lignende medicin, Den terapeutiske virkning bør overvåges nøje (f.eks, til warfarin) eller lægemiddelkoncentration (f.eks, for cyclosporin) og, Hvis det er nødvendigt, justere dosis individuelt.

Actemra: vilkår for udlevering fra apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Actemra: vilkår og betingelser for opbevaring

Det stof skal opbevares utilgængeligt for børn, det mørke sted ved en temperatur mellem 2° c til 8° c; Må ikke fryses. Holdbarhed – 2 år 6 måneder.