Advagraf: instruktioner til brug af medicinen, struktur, Kontraindikationer

Aktivt materiale: Tacrolimus
Da ATH: L04AD02
CCF: Immunosuppressive lægemidler
ICD-10-koder (vidnesbyrd): Z94
Producent: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Holland)

Advagraf: doseringsform, sammensætning og emballage

Kapsler med den forlængede virkning hård gelatine, størrelse №5, lysegult låg med rødt blækpåskrift “0.5 mg”, etui af orange farve med trykt logo af virksomheden og “647”; indholdet af kapsler – hvidt pulver.

Hjælpestoffer: gipromelloza, ethylcellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat.

Ingredienser af kapselskallen: Titandioxid (E171), farvestof gult jernoxid (E172), jernoxid rødt farvestof (E172), gelatine, natriumlaurylsulfat.
Blæksammensætning (Opacode S-1-15083): farmaceutisk glasur 45% (shellac opløsning i ethanol), sojalecithin, simethicon, jernoxid rødt farvestof (E172), giproloza.

10 PC. – blærer (5) – aluminiumsposer (1) – pakker pap.

Kapsler med den forlængede virkning hård gelatine, størrelse №4, hvidt låg med rødt blækpåskrift “1 mg”, etui af orange farve med trykt logo af virksomheden og “677”; indholdet af kapsler – hvidt pulver.

Hjælpestoffer: gipromelloza, ethylcellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat.

Ingredienser af kapselskallen: Titandioxid (E171), farvestof gult jernoxid (E172), jernoxid rødt farvestof (E172), gelatine, natriumlaurylsulfat.
Blæksammensætning (Opacode S-1-15083): farmaceutisk glasur 45% (shellac opløsning i ethanol), sojalecithin, simethicon, jernoxid rødt farvestof (E172), giproloza.

10 PC. – blærer (5) – aluminiumsposer (1) – pakker pap.

Kapsler med den forlængede virkning hård gelatine, størrelse №0, grårødt låg med rødt blækpåskrift “5 mg”, etui af orange farve med trykt logo af virksomheden og “687”; indholdet af kapsler – hvidt pulver.

Hjælpestoffer: gipromelloza, ethylcellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat.

Ingredienser af kapselskallen: Titandioxid (E171), farvestof gult jernoxid (E172), jernoxid rødt farvestof (E172), gelatine, natriumlaurylsulfat.
Blæksammensætning (Opacode S-1-15083): farmaceutisk glasur 45% (shellac opløsning i ethanol), sojalecithin, simethicon, jernoxid rødt farvestof (E172), giproloza.

10 PC. – blærer (5) – aluminiumsposer (1) – pakker pap.

Advagraf: farmakologisk effekt

Immunosuppressive lægemidler. På molekylært niveau skyldes virkningerne og den intracellulære akkumulering af tacrolimus binding til det cytosoliske protein. (FKBP 12).
FKBP kompleks 12 – tacrolimus hæmmer specifikt og kompetitivt calcineurin, tilvejebringer calciumafhængig blokering af T-celle signalveje og forhindrer transkription af en adskilt række lymfokingener.

Tacrolimus er et meget aktivt immunsuppressivt middel. I forsøg in vitro og in vivo reducerede tacrolimus klart dannelsen af ​​cytotoksiske lymfocytter., som spiller en nøglerolle i transplantationsafstødning. Tacrolimus hæmmer produktionen af ​​lymfokiner (interleukin-2, interleukin-3, y-interferon), T-celle aktivering, interleukin-2 receptor ekspression, samt T-hjælperafhængig B-celleproliferation.

Advagraf: farmakokinetik

Absorption

Etableret, at tacrolimus hos mennesker hurtigt absorberes fra mave-tarmkanalen. Langtidsvirkende kapsler - doseringsform, giver forlænget absorption af tacrolimus i mave-tarmkanalen. Gennemsnitlig tid til at nå C_max er om 2 ingen. Tacrolimus absorption er variabel (absorptionsvariabilitet hos voksne patienter – 6-43%). Biotilgængeligheden af ​​tacrolimus er i gennemsnit 20-25%. Biotilgængelighed, samt hastigheden og omfanget af absorption af tacrolimus, når det tages sammen med mad, reduceres. Arten af ​​galdesekretion påvirker ikke absorptionen af ​​lægemidlet.

Distribution

Efter at have nået C_ss tacrolimus, når du tager Advagraf^® der er en høj korrelation mellem AUC og minimal (C₀) tacrolimus blodkoncentrationer. Derfor overvågning af minimum (FRA₀) koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet giver dig mulighed for at bedømme den systemiske eksponering af lægemidlet. Fordelingen af ​​tacrolimus i den menneskelige krop efter intravenøs administration er bifasisk.. I det systemiske kredsløb binder tacrolimus sig godt til erytrocytter.. Forholdet mellem tacrolimuskoncentrationer i fuldblod og plasma er ca 20:1. Betydelig andel af plasma tacrolimus (> 98.8%) er bundet til plasmaproteiner (serumalbumin, en₁-syre-glycoprotein) i stand.

Tacrolimus er bredt fordelt i kroppen. Stationær V_d under hensyntagen til plasmakoncentrationer er ca 1300 l (hos raske mennesker). Samme indikator, beregnet på fuldblod, lig med gennemsnittet 47.6 l.

Metabolisme

Tacrolimus metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hovedsageligt, ved at bruge CYP3A4 isoenzymet. Metabolismen af ​​tacrolimus foregår intensivt i tarmvæggen. Adskillige metabolitter af tacrolimus er blevet identificeret. I eksperimenter har det vist in vitro-, at kun én af metabolitterne har immunsuppressiv aktivitet, tæt på aktiviteten af ​​tacrolimus. Andre metabolitter viste ringe eller ingen immunsuppressiv aktivitet.. Kun én af metabolitterne af tacrolimus blev fundet i det systemiske kredsløb ved lave koncentrationer.. Således, lægemidlets farmakologiske aktivitet er praktisk talt uafhængig af metabolitter.

Udskillelse

Tacrolimus er et stof med lav clearance. Hos raske mennesker, den gennemsnitlige totale clearance, beregnet ud fra koncentrationer i fuldblod, – 2.25 l /. Voksne patienter efter levertransplantation, nyre- og hjerteclearance-værdier var 4.1 l /, 6.7 l/t og 3.9 hhv. l/t. Lav hæmatokrit og hypoproteinæmi bidrager til en stigning i den ubundne fraktion af tacrolimus, fremskynde clearance af tacrolimus. Kortikosteroider, bruges til transplantation, kan også øge metabolisk hastighed og accelerere clearance af tacrolimus.

T_1/2 tacrolimus lang og variabel. Hos raske mennesker er den gennemsnitlige T_1/2 i fuldblod er ca 43 ingen.

Efter IV og oral administration ¹⁴C-mærket tacrolimus, hovedparten af ​​radioaktiviteten blev fundet i fæces. Om 2% radioaktivitet blev registreret i urinen. I urin og afføring, ca 1% tacrolimus blev bestemt uændret. Derfor, tacrolimus blev næsten fuldstændigt metaboliseret før eliminering. Den vigtigste udskillelsesvej var galde..

Advagraf: vidnesbyrd

Forebyggelse og behandling af leverallotransplantatafstødning, nyrer hos voksne;

– behandling af allotransplantatafstødning, resistente over for standard immunsuppressive behandlingsregimer hos voksne patienter.

Advagraf: doseringsregimet

Advagraf^® - oral form af tacrolimus til indtagelse 1 tid / dag. Terapi med Advagraf^® Kræver tæt opsyn af personalet, passende kvalificeret og udstyret med det nødvendige udstyr. Dette lægemiddel kan kun ordineres af læger, erfaring med immunsuppressiv behandling hos organtransplanterede patienter.

Ukontrolleret overførsel af patienter fra et tacrolimuslægemiddel til et andet (herunder skift fra almindelige kapsler til kapsler med forlænget frigivelse) er usikker. Dette kan føre til transplantatafstødning eller en øget forekomst af bivirkninger., inklusive hypo- eller hyperimmunosuppression, på grund af klinisk signifikante forskelle i tacrolimus eksponering. Patienten skal tage en af ​​doseringsformerne af tacrolimus efter det anbefalede doseringsregime.. Ændring af doseringsform eller doseringsregime bør kun udføres under opsyn af en specialist inden for transplantation.. Efter overførsel skal tacrolimus blodkoncentrationer overvåges nøje, og dosisjusteringer bør foretages for at opretholde tilstrækkelig systemisk tacrolimus eksponering..

Startdoser, vist nedenfor, bør kun betragtes som en anbefaling. I den indledende postoperative periode, Advagraf^® anvendes normalt i kombination med andre immunsuppressiva. Dosis kan variere afhængigt af immunsuppressiv behandlingsregime. Dosisvalg til Advagraf^® bør være baseret, primært, på en klinisk vurdering af risikoen for afstødning og individuel tolerabilitet af lægemidlet, samt om data for overvågning af niveauet af tacrolimus i blodet.

Hvis der opstår kliniske tegn på afstødning, bør det overvejes at justere det immunsuppressive behandlingsregime.. Hos stabile patienter, overført fra Prograf^® (dobbelt dagligt indtag) af Advagraf^® (enkelt dagligt indtag), med total daglig dosis 1:1 (mg:mg), systemisk eksponering for tacrolimus (AUC_0-24) når du tager lægemidlet Advagraf^® handlede om 10 % mindre sammenlignet med Prograf^®. Forholdet mellem bundniveauer af tacrolimus (FRA₂₄) og systemisk eksponering af Advagraf^® var det samme, som med Prograf^®. Under overgangen (konverteringer) med præparatet Prograf^® af Advagraf^® minimumsniveauer af tacrolimus bør måles som før konvertering fra et lægemiddel til et andet, og i løbet af de næste to uger.. Samtidig er doserne af Advagraf^® bør justeres for at opnå en systemisk eksponering af tacrolimus svarende til Prograf^®.

Hos patienter efter nyre- og levertransplantation de novo AUC_0-24 tacrolimus på den første dag med Advagraf^® var i overensstemmelse hermed 30% og 50% lavere end tilsvarende doser af Prograf^®.

På den 4. dag, den systemiske eksponering af tacrolimus, C vurderet₀, når du bruger Prograf^® og Advagraf^® hos patienter efter lever- og nyretransplantation var den samme. For at sikre tilstrækkelig eksponering af tacrolimus under behandling med Advagraf^® i løbet af de første to uger efter transplantationen, regelmæssig og omhyggelig overvågning af minimum (FRA₀) tacrolimus blodkoncentrationer. Unødvendigt. tacrolimus er et lægemiddel med lav clearance, at opnå ligevægtskoncentrationer efter dosisjustering af Advagraf^® kan tage flere dage.

Patient, som ikke kan tage stoffet gennem munden umiddelbart efter transplantationen, tacrolimus kan administreres intravenøst (Prograph^® 5 mg / ml, koncentrat til infusion) dosis, på ca. 1/5 anbefalet oral dosis til denne indikation.

Mode ansøgning

Oral daglig dosis af Advagraf^® anbefales at tage om morgenen 1 tid / dag. Langtidsvirkende kapsler tages umiddelbart efter, at de er fjernet fra blisterpakningen. Patienter skal advares om tilstedeværelsen af ​​et tørremiddel i pakken. (silicagel pose), som ikke er beregnet til at blive modtaget. Det anbefales at tage kapsler med væske. (fortrinsvist, vand). For maksimal absorption Advagraf^® Det anbefales at tage på tom mave: til 1 timer før eller efter 2-3 h postprandial. Den glemte dosis skal tages så hurtigt som muligt, helst samme dag; tag ikke en dobbeltdosis næste morgen.

Varigheden af ​​at tage stoffet

For at forhindre transplantatafstødning skal immunsuppressionstilstanden opretholdes konstant.; Derfor, behandlingsvarigheden er ikke begrænset.

Doseringsanbefalinger

Nyretransplantation

Forebyggelse af transplantatafstødning

Oral terapi med Advagraf^® bør starte med en daglig dosis 0.2-0.3 mg / kg legemsvægt, 1 tid / dag (morgen). Lægemidlet skal startes inden for 24 timer efter transplantation.

Brændt transplantation

Forebyggelse af transplantatafstødning

Oral terapi med Advagraf^® bør starte med en daglig dosis 0.1-0.2 mg / kg legemsvægt, 1 tid / dag (morgen). Lægemidlet skal startes efter 12-18 timer efter transplantation.

Dosisjusteringer i perioden efter transplantation

Over tid efter nyre- eller levertransplantation, doser af Advagraf^® normalt reducere. I nogle tilfælde er det muligt at annullere samtidige immunsuppressiva, dvs.. skift til Advagraf monoterapi^®. Forbedring af patientens tilstand kan ændre tacrolimus farmakokinetik og kræve yderligere dosisjusteringer af Advagraf.^®.

Behandling af transplantatafstødning

For at stoppe transplantationsafstødning anbefales følgende fremgangsmåder: øge dosis af tacrolimus, øget kortikosteroidbehandling, korte behandlingsforløb med mono-/polyklonale antistoffer. Hvis der opstår tegn på tacrolimus-toksicitet (f.eks, alvorlige bivirkninger), dosisreduktion af Advagraf kan være nødvendig^®. Information om skift fra cyclosporin til Advagraf^® indeholdt i afsnittet “Konvertering (overgang) med Advagraf cyclosporin^®“.

Nyre- og levertransplantation

Ved skift fra andre immunsuppressiva til Advagraf^® Behandlingen bør startes med indledende orale doser, beskrevet i afsnittene ovenfor. “Forebyggelse af transplantatafstødning” ved nyre- og levertransplantation.

Hjertetransplantation

Når du skifter til behandling med Advagraf^® i Voksen, Den indledende orale daglige dosis af lægemidlet er 0.15 mg / kg legemsvægt, 1 tid / dag (morgen).

Transplantation af andre organer

Klinisk erfaring med Advagraf^® til behandling af patienter efter lungetransplantation, bugspytkirtel, ingen tarm. Dog tacrolimus (Prograph^®) anvendes til patienter med lungetransplantationer ved den indledende orale dosis 0.1-0.15 mg / kg / dag, efter pancreastransplantation ved den indledende orale dosis 0.2 mg / kg / dag, efter tarmtransplantation ved den indledende orale dosis 0.3 mg / kg / dag.

Konvertering (overgang) med Advagraf cyclosporin^®

Ved skift fra cyclosporin til Advagraf^® Der bør udvises forsigtighed. Behandling med Advagraf^® det anbefales at starte efter bestemmelse af koncentrationen af ​​cyclosporin i blodet og vurdering af patientens kliniske tilstand. Konvertering bør forsinkes ved tilstedeværelse af en forhøjet blodkoncentration af ciclosporin.. I praksis begynder tacrolimusbehandlingen efter 12-24 h efter at have stoppet ciclosporin. Efter overgangen anbefales det at overvåge koncentrationen af ​​cyclosporin i blodet, da det er muligt at bremse clearance af cyclosporin.

Konvertering (overgang) med præparatet Prograf^® af Advagraf^®

Hvis patienter efter allotransplantation, værter Prograf^® 2 gange / dag, skal skiftes til Advagraf^® 1 tid / dag, forholdet mellem daglige doser i overgangsperioden bør være 1:1 (mg:mg). Advagraf^® anbefales at tage om morgenen. Efter at have skiftet til Advagraf^® det er nødvendigt at kontrollere minimumet (FRA₀) blodniveauer af tacrolimus og juster dosis af lægemidlet for at opretholde den systemiske eksponering af tacrolimus på samme niveau.

Dosisjustering i visse kategorier af patienter

I patienter med svær leverdysfunktion at holde minimum (C₀) tacrolimus-blodkoncentrationer inden for det anbefalede terapeutiske område kan kræve dosisreduktion af Advagraf^®.

Fordi nyrefunktion påvirker ikke tacrolimus farmakokinetik, intet behov for dosisjustering. Men grundet tacrolimus nefrotoksiske potentiale anbefales omhyggelig overvågning af nyrefunktionen. (herunder bestemmelse af serumkreatinin, beregning af QC og kontrol af mængden af ​​udskilt urin).

Hos sorte patienter for at opnå tilsvarende minimum (C₀) blodniveauer af tacrolimus kan kræve højere doser af lægemidlet, end hvide patienter.

Information om, at mænd og kvinder kræver forskellige doser af lægemidlet for at opnå lige minimum (C₀) der er ingen tacrolimus-koncentrationer i blodet.

Information om, hvad ældre patienter særlige doser af Advagraf er påkrævet^®, ingen.

Anbefalinger til overvågning af terapeutiske blodniveauer af tacrolimus

Valget af doser bør baseres på en klinisk vurdering af den individuelle risiko for afstødning og tolerabilitet af lægemidlet., samt om dataene for overvågning af det terapeutiske niveau af tacrolimus i blodet.

Der bruges flere metoder til at bestemme koncentrationen af ​​tacrolimus i fuldblod for at vælge den optimale dosis.. Sammenligning af overvågningsresultater, offentliggjort i litteraturen med resultaterne af overvågning i en separat klinik bør udføres under hensyntagen til den metode, der anvendes til at bestemme koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet. I den nuværende kliniske praksis overvåges tacrolimus blodkoncentrationer overvejende ved hjælp af immunoassay-metoder..

Korrelation mellem minimum (FRA₀, FRA₂₄) koncentrationer og systemisk eksponering (AUC_0-24) tacrolimus i blodet, når du bruger begge lægemidler, Advagraf^® og Prograf^®, det samme.

I perioden efter transplantation, omhyggelig overvågning af minimal (FRA₀, FRA₂₄) tacrolimus blodkoncentrationer. Minimumskoncentrationer af Advagraf^® i blodet skal bestemmes cirka efter 24 h efter dosering, før du tager den næste dosis. I de første to uger efter transplantationen anbefales hyppigere monitorering af minimumskoncentrationen., derefter, i perioden med vedligeholdelsesterapi, udføres periodisk overvågning. Terapeutiske blodniveauer af tacrolimus bør overvåges omhyggeligt efter skift fra Prograf.^® af Advagraf^®, ved justering af lægemiddeldoser, ved ændringer i regimet for immunsuppressiv terapi eller ved samtidig brug af lægemidler, som kan forårsage en ændring i koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet. Hyppigheden af ​​overvågning af lægemiddelkoncentrationen i blodet bestemmes af det kliniske behov. Fordi Advagraf^® - lægemiddel med lav clearance, at opnå en ligevægtskoncentration af tacrolimus i blodet efter justering af dosis af Advagraf^® kan tage flere dage.

Ifølge kliniske undersøgelser, i de fleste tilfælde er behandlingen vellykket, når den terapeutiske koncentration af tacrolimus i blodet ikke er højere end 20 ng / ml. Ved fortolkning af data om den terapeutiske koncentration af tacrolimus i blodet er det nødvendigt at tage hensyn til patientens kliniske tilstand..

Ifølge de foreliggende oplysninger, i den indledende post-transplantationsperiode hos patienter efter levertransplantation er den terapeutiske koncentration af lægemidlet i blodet i området 5-20 ng / ml, og efter en nyre- eller hjertetransplantation - 10-20 ng / ml. Under vedligeholdelsesimmunosuppressiv behandling hos patienter efter levertransplantation, nyre- eller hjertekoncentrationen af ​​lægemidlet i blodet er normalt i området 5-15 ng / ml.

Advagraf: side effekt

På grund af den underliggende sygdoms karakteristika og et stort antal lægemidler, bruges samtidigt efter transplantation, Bivirkningsprofilen for immunsuppressive lægemidler er vanskelig at fastslå nøjagtigt..

Mange af de uønskede reaktioner, præsenteret nedenfor, reversibel og/eller fald med dosisreduktion. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne præsenteret i faldende rækkefølge efter sværhedsgrad.. Uønskede reaktioner, klassificeret efter organer og systemer, anført nedenfor i faldende rækkefølge efter detektionsfrekvens: meget hyppigt (≥ 1/10), hyppige (≥ 1/100 til < 1/10), sjældne (≥ 1/1000 til 1/100), få (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), meget sjælden (< 1/10 000), ukendt (data er utilstrækkelige til at fastslå frekvensen).

Hjerte-kar-system: hyppige – iskæmiske koronare lidelser, takykardi, arteriel hypertension; hyppige – blødning, tromboemboliske og iskæmiske komplikationer, den perifere blodcirkulation, hypotension; sjældne – ventrikulære arytmier og hjertestop, hjertefejl, kardiomyopati, ventrikulær hypertrofi, supraventrikulære arytmier, cardiopalmus, unormale EKG-aflæsninger, unormal hjerterytme, Puls og puls, infarkt, dyb venetrombose i ekstremiteterne, stød; få – perikardieeffusion; meget sjælden – unormale ekkokardiogramaflæsninger.

Fra det hæmatopoietiske system: hyppige – anæmi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytose; sjældne – pancytopeni, neutropeni; få – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Fra blodkoagulationssystemet: sjældne – koagulopati, afvigelser i koagulationsparametre, få – gipoprotrombinemii.

CNS: meget hyppigt – rysten, hovedpine, søvnløshed; hyppige – epileptoide anfald, bevidsthedsforstyrrelser, paræstesier og dysestesier, perifere neuropatier, svimmelhed, skriveovertrædelse, angst, forvirring og desorientering, depression, modløshed, emotionelle forstyrrelser, mareridt, hallucinationer, psykiske lidelser; sjældne – koma, blødninger i centralnervesystemet og cerebrovaskulære ulykker, lammelse og parese, encephalopati, tale- og artikulationsforstyrrelser, hukommelsestab, psykotiske lidelser; få – forøget muskeltonus; meget sjælden – myasthenia.

På den del af orglet af synet: hyppige – sløret syn, fotofobi, øjensygdomme; sjældne – Cataract; få – blindhed.

På den del af orglet af hørelse: hyppige – støj (ringer) i ørerne; sjældne – høretab; få – sensorineural døvhed; meget sjælden – høretab .

Den åndedrætsorganerne: hyppige – åndenød, pulmonale parenkymale lidelser, pleuraekssudat, pharyngitis, hoste, nasal kongestion, rhinitis; sjældne – respiratorisk insufficiens, luftvejslidelser, astma; få – akut lungesvigt.

Fra fordøjelsessystemet: meget hyppigt – diarré, kvalme; hyppige – inflammatoriske sygdomme i mave-tarmkanalen, mave-tarmsår og perforationer, gastrointestinal blødning, stomatitis og ulceration af mundslimhinden, ascites, opkastning, mave- og mavesmerter, dyspepsi, forstoppelse, flatulens, følelse af oppustethed og udspilning i maven, løs afføring, symptomer på mave-tarmsygdomme; sjældne – paralytisk ileus (paralytisk ileus), bughindebetændelse, akut og kronisk pancreatitis, øgede amylaseniveauer i blodet, gastroøsofageal reflukssygdom, krænkelse af evakueringsfunktionen i maven; få – subileus, pancreas pseudocyster.

Lever: hyppige – forhøjede leverenzymer, unormal leverfunktion, kolestase og gulsot, leverskader og hepatitis, kholangit; få – hepatisk arterie trombose, udslette endoflebitis i levervenerne; meget sjælden – leversvigt, stenose af galdegangene.

Fra urinvejene: meget hyppigt – nedsat nyrefunktion; hyppige – nyresvigt, akut nyresvigt, oligurija, lavere nephron syndrom, toksicheskaya nefropati, urinvejssyndrom, lidelser i blæren og urinrøret; sjældne – anurija, hæmolytisk uræmisk syndrom; meget sjælden – nefropati, hæmoragisk blærebetændelse.

Dermatologiske reaktioner: hyppige – kløe, udslæt, alopeci, acne, hyperhidrosis; sjældne – dermatitis, lysfølsomhed; få – toksisk epidermal nekrolyse (Lyell syndrom); meget sjælden – Stevens-Johnson syndrom.

På den del af bevægeapparatet: hyppige – artralgi, muskelkramper, smerter i lemmer, rygsmerter; sjældne – ledlidelser.

På den del af det endokrine system: meget hyppigt – giperglikemiâ, sukkersyge; få – girsutizm.

Metabolisme: meget hyppigt – hyperkaliæmi; hyppige – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypocalcæmi, giponatriemiya, gipervolemia, hyperurikæmi, nedsat appetit, anoreksi, metabolisk acidose, hyperlipidæmi, hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi, elektrolyt abnormiteter; sjældne – dehydrering, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infektioner og parasitære sygdomme: under tacrolimusbehandling, ligesom andre immunsuppressiva, øget risiko for lokale og generaliserede infektionssygdomme (viral, bakteriel, svampe, protozoer). Kan forværre forløbet af tidligere diagnosticerede infektionssygdomme. Tilfælde af nefropati, forbundet med VC-virus, samt progressiv multifokal leukoencefalopati, forbundet med JC-virus, observeret under immunsuppressiv behandling, inklusive behandling med Advagraf^®.

Skader, forgiftning, komplikationer af procedurer: hyppige – primær graft dysfunktion.

Benign, ondartede og uidentificerede neoplasmer: Patienter, modtager immunsuppressiv behandling, har en højere risiko for kræft. Når du bruger tacrolimus, forekomsten af ​​begge godartede, og ondartede neoplasmer, incl. Epstein-Barr virus – associerede lymfoproliferative sygdomme og hudkræft.

Generelle lidelser: hyppige – asteni, feber, hævelse, smerte og ubehag, stigning i niveauet af alkalisk fosfatase i blodet, vægtøgning, forstyrrelser i opfattelsen af ​​kropstemperatur; sjældne – multipel organsvigt, influenzalignende symptomer, forstyrrelser i opfattelsen af ​​den omgivende temperatur, følelse af stramhed i brystet, angst, forringelse af helbredet, øgede niveauer af lactatdehydrogenase i blodet, vægttab; få – tørst, tab af balance (drop), følelse af stramhed i brystet, bevægelsesbesvær; meget sjælden – stigning i fedtvævsmasse

På den del af det reproduktive system: sjældne – dysmenoré og livmoderblødning. Negative virkninger af tacrolimus på mandlig fertilitet, udtrykt i et fald i antallet og bevægeligheden af ​​spermatozoer, fundet hos rotter.

Allergiske reaktioner: patienter, tager tacrolimus, allergiske og anafylaktiske reaktioner blev observeret.

Advagraf: Kontraindikationer

- overfølsomhed over for tacrolimus, andre makrolider eller et hvilket som helst af hjælpestofferne.

Graviditet og amning

Resultater af prækliniske undersøgelser og undersøgelser, udført i mennesker, show, at stoffet kan krydse moderkagen. Der er rapporter om for tidlig fødsel (< 37 uger), samt tilfælde af spontant løst hyperkaliæmi hos nyfødte (8 fra 111 /7.2%/ Nyfødt). Unødvendigt. Sikkerheden ved brug af tacrolimus hos gravide kvinder er ikke veletableret., lægemidlet tages kun under graviditet, hvis der ikke er noget sikrere alternativ og kun i disse tilfælde, når fordelene ved behandlingen retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret. Neonatal monitorering anbefales for at opdage potentielle bivirkninger af tacrolimus., hvis mødre tog tacrolimus under graviditeten (specielt, være opmærksom på nyrefunktionen).

Ifølge klinisk erfaring, tacrolimus går over i modermælken. Da det ikke er muligt at udelukke de negative virkninger af tacrolimus på den nyfødte, kvinder, Vært Advagraf^®, bør undlade at amme.

Advagraf: specielle instruktioner

Erfaring med patientbehandling, ikke-hvid race, samt patienter med høj immunologisk risiko (dvs.. ved gentransplantation, høj titer af panelreaktive antistoffer [PRA]) begrænset. Kliniske data om brugen af ​​Advagraf^® med akut afvisning, refraktær over for behandling med andre immunsuppressive lægemidler hos voksne patienter, ingen.

Der er i øjeblikket ingen kliniske data om brugen af ​​Advagraf.^® for at forhindre transplantatafstødning under hjertetransplantation og i barndommen.

I den indledende post-transplantationsperiode bør der udføres regelmæssig overvågning af følgende parametre: FRA, EKG, neurologisk og visuel status, fastende blodsukkerniveau, elektrolytkoncentration (især kalium), indikatorer for lever- og nyrefunktion, hæmatologi, coagulogram, proteinæmi niveau. Hvis der er klinisk signifikante ændringer, behov for at justere immunsuppressiv behandling.

Når du bruger Advagraf^® urtepræparater bør undgås, indeholder perikon (Hypericum perforatum), samt andre naturlægemidler, hvilket kan forårsage et fald (ændring) blodniveauer af tacrolimus og påvirker den kliniske effekt af Advagraf negativt^®.

Ved diarré kan koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet ændre sig betydeligt; når der opstår diarré, er omhyggelig overvågning af tacrolimus blodkoncentrationer nødvendig.

Samtidig brug af ciclosporin og tacrolimus bør undgås., og udvis forsigtighed ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin.

Tilfælde af ventrikulær hypertrofi eller septal hypertrofi, rapporteret som kardiomyopati, sjældent, men observeret hos patienter, tager Prograf^®, og derfor muligt under behandling med Advagraf^®. I de fleste tilfælde var myokardiehypertrofi reversibel og blev observeret ved koncentrationer (FRA₀) tacrolimus i blodet, end anbefalet. Til andre faktorer, øger risikoen for denne uønskede hændelse, vedrører: har en tidligere hjertesygdom, brug af kortikosteroider, arteriel hypertension, nyre- og leverdysfunktion, infektion, gipervolemia, hævelse. Patienter, dem med høj risiko og får intensiv immunsuppressiv behandling, før og efter transplantation (igennem 3 og 9-12 måneder) ekkokardiografi og EKG-overvågning. Hvis der findes uregelmæssigheder, Det bør overvejes at reducere dosis af Advagraf^® eller ændring af lægemidlet til et andet immunsuppressivt middel.

Tacrolimus kan forårsage QT-forlængelse, med hjertearytmier som f.eks “pirouette” (tovejs fusiform ventrikulær takykardi) ikke observeret. Der skal udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter diagnosticeret med medfødt lang QT-syndrom eller mistænkt for at have en lignende tilstand..

Patienter, behandlet med tacrolimus, mulig udvikling af post-transplantation lymfoproliferative sygdomme (PTLZ), forbundet med Epstein-Barr virus. Ved samtidig brug af lægemidlet med antilymfocyt-antistoffer øges risikoen for PTLZ. Der er også tegn på en øget risiko for PTLZ hos patienter med identificeret Epstein-Barr virus capsidantigen.. Derfor før du ordinerer Advagraf^® i denne gruppe patienter bør der udføres en serologisk test for tilstedeværelsen af ​​capsid-antigenet fra Epstein-Barr-virussen. Under behandlingen anbefales det omhyggeligt at overvåge for Epstein-Barr-virus ved hjælp af polymerasekædereaktion. (PCR). En positiv PCR for Epstein-Barr-virus kan vare ved i flere måneder og er ikke i sig selv tegn på PTLD eller lymfom..

Patienter, modtager immunsuppressiv behandling, inklusive Advagraf^®, øget risiko for opportunistiske infektioner (forårsaget af bakterier, Svampe, vira, protozoer). Disse infektioner omfatter nefropati., forbundet med VC-virus, samt JC-virus-associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Sådanne infektioner er ofte forbundet med dyb undertrykkelse af immunsystemet og kan føre til alvorlige eller dødelige udfald., Hvad skal der tages hensyn til, når man laver en differentialdiagnose hos patienter, med tegn på nedsat nyrefunktion eller neurologiske symptomer på baggrund af immunsuppressiv terapi.

Immunsuppressiv behandling øger risikoen for malignitet. Det anbefales at begrænse solstråling og ultraviolet stråling, bære passende tøj, brug solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Risikoen for at udvikle sekundær cancer er ukendt.

Reversibelt posterior encefalopatisyndrom er blevet rapporteret ved tacrolimusbehandling.. Hvis patienten, tager tacrolimus, symptomer opstår, karakteristisk for syndromet af reversibel posterior encefalopati (hovedpine, psykiske lidelser, anfald og synsforstyrrelser), magnetisk resonansbilleddannelse er påkrævet. Ved bekræftelse af diagnosen bør der udføres tilstrækkelig kontrol af blodtryk og anfald., og omgående standse systemisk administration af tacrolimus. Hvis disse foranstaltninger tages, er denne tilstand fuldstændig reversibel hos de fleste patienter..

Unødvendigt. kapsler med forlænget frigivelse indeholder laktose, Der skal udvises særlig forsigtighed, når lægemidlet ordineres til patienter med sjældne arvelige sygdomme, forbundet med galactoseintolerans, Lapp laktase mangel (laktasemangel i nogle etniske grupper i norden) eller glucose/galactose malabsorptionssyndrom.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Tacrolimus kan forårsage synsforstyrrelser og neurologiske lidelser, især i kombination med Advagraf^® med alkohol.

Advagraf: overdosis

Information om overdosering er begrænset.. Adskillige episoder med utilsigtet overdosering er blevet rapporteret hos patienter, tager tacrolimus. Symptomer inkluderet rysten, Hovedpine, kvalme, opkastning, infektion, krapivnicu, sløv, forhøjet urinstof-nitrogen i blodet, serum kreatinin og ALT.

Behandling: Der er i øjeblikket ingen modgift mod tacrolimus.. I tilfælde af overdosering skal der træffes standardforanstaltninger, og symptomatisk behandling bør udføres..

I betragtning af den høje molekylvægt af tacrolimus, dårlig vandopløselighed og udtalt binding til erytrocytter og plasmaproteiner, dialyse nyeeffyektivyen. Hos udvalgte patienter med meget høje blodkoncentrationer af tacrolimus var hæmofiltrering eller diafiltrering effektiv.. I tilfælde af oral overdosering kan maveskylning og/eller brug af adsorbenter være effektive. (f.eks, Aktiveret Carbon), hvis disse foranstaltninger træffes kort efter indtagelse af lægemidlet.

Lægemiddelinteraktioner

Efter oral administration metaboliseres tacrolimus af det intestinale cytokrom CYP3A4-system.. Samtidig brug af lægemidler eller naturlægemidler med en kendt hæmmende eller inducerende effekt på CYP3A4 kan henholdsvis øge eller mindske koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet.. For at opretholde en tilstrækkelig og konstant eksponering for tacrolimus anbefales det derfor at overvåge koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet og, Hvis det er nødvendigt, justere dosis af Advagraf^®.

Baseret på klinisk erfaring er det fundet, at koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet kan øge følgende lægemidler væsentligt: svampedræbende midler (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), makrolidantibiotika (Erythromycin), HIV-proteasehæmmere (ritonavir). Doser af Advagraf skal muligvis reduceres, når disse lægemidler gives sammen med tacrolimus.^®. Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at en stigning i koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet er, primært, på grund af øget oral biotilgængelighed af lægemidlet, forårsaget af hæmning af tarmens metabolisme af tacrolimus. Hæmning af hepatisk metabolisme af tacrolimus spiller en mindre rolle.

En mindre udtalt lægemiddelinteraktion blev observeret ved samtidig brug af tacrolimus og clotrimazol, klaritromitsinom, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazemom, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol og nefazodon.

In vitro undersøgelser har vist, at følgende stoffer er potentielle hæmmere af tacrolimus metabolisme: bromocriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomiцin.

Det anbefales også at undgå grapefrugtjuice på grund af muligheden for at øge blodniveauet af tacrolimus.. Lansoprazol og cyclosporin kan potentielt hæmme CYP3A4-medieret metabolisme af tacrolimus og øge dets blodkoncentration.

Baseret på klinisk erfaring er det fundet, at koncentrationen af ​​tacrolimus i blodet kan reduceres væsentligt af følgende lægemidler: rifampicin, phenytoin, St. John's urt (Hypericum perforatum). Doserne af Advagraf skal muligvis øges, når disse lægemidler gives sammen med tacrolimus^®.

Der er observeret klinisk signifikante interaktioner med phenobarbital.

Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer generelt tacrolimus-blodniveauet.. Høje doser af prednisolon eller methylprednisolon, bruges til at behandle akut afstødning, kan øge eller sænke blodniveauet af tacrolimus.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan reducere blodniveauerne af tacrolimus.

Tacrolimus hæmmer CYP3A4-isoenzymet og kan, når det tages samtidigt, påvirke lægemidler, metaboliseres af CYP3A4 isoenzymet. T_1/2 ciclosporin øges, når det bruges samtidig med tacrolimus. Synergistiske/additive nefrotoksiske virkninger kan også forekomme.. Af disse grunde frarådes samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus., og ved ordinering af tacrolimus til patienter, som tidligere har taget ciclosporin, Du skal være forsigtig.

Tacrolimus øger blodniveauet af phenytoin.

Unødvendigt. tacrolimus kan nedsætte clearance af hormonelle præventionsmidler, det er vigtigt at være forsigtig, når du vælger prævention.

Data om interaktion mellem tacrolimus og statiner er begrænsede.. Kliniske observationer tyder på det, at statiners farmakokinetik ikke ændres, når det tages samtidigt med tacrolimus.

Dyreforsøg har vist, at tacrolimus har potentialet til at reducere clearance og øge T_1/2 phenobarbital og antipyrin.

Systemisk eksponering for tacrolimus kan øges af prokinetiske midler (metoclopramid, cisaprid), cimetidin, magnesium og aluminiumhydroxid.

Samtidig administration af tacrolimus med lægemidler, besidder nefro- eller neurotoksicitet (f.eks, aminoglikozidy, gyrasehæmmere, vancomycin, cotrimoxazole, NSAID, ganciclovir, acyclovir), kan forstærke disse effekter..

Som et resultat af den kombinerede brug af tacrolimus med amphotericin B og ibuprofen blev der observeret en stigning i nefrotoksicitet..

Da tacrolimus kan fremme eller forværre hyperkaliæmi, høje doser af kalium eller kaliumbesparende diuretika bør undgås (amilorid, triamteren, spironolacton).

Immunsuppressiva kan ændre kroppens reaktion på vaccinationer. Vaccination under tacrolimusbehandling kan være mindre effektiv. Levende svækkede vacciner bør undgås.

Tacrolimus binder sig aktivt til plasmaproteiner. Der bør tages hensyn til den mulige kompetitive interaktion mellem tacrolimus og lægemidler, med høj affinitet for plasmaproteiner (NSAID, orale antikoagulantia, orale antidiabetika).

Tacrolimus er uforeneligt med PVC (PVC). reagensglas, sprøjter og andet udstyr, anvendes til fremstilling af en suspension fra Advagraf-kapsler^®, må ikke indeholde PVC.

Advagraf: vilkår for udlevering fra apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Advagraf: vilkår og betingelser for opbevaring

Det stof skal opbevares utilgængeligt for børn, i original emballage ved en temperatur på ikke over 25°С. Holdbarhed – 3 år, efter åbning af aluminiumsposen – 1 år.