Fluvastatin

Když ATH:
C10AA04

Charakteristický.

Fluvastatin (sodná sůl) - Hygroskopický prášek od bílé až světle žluté barvy, ve vodě rozpustné, ethanol a methanol. Molekulová hmotnost 433,46.

Pharmacological akce.
Hypocholesteremic.

Aplikace.

По данным Lékaři Desk Reference (2009), fluvastatin sodný ukazuje dospělý (senior 18 léta):

– pro snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterol, triglyceridů, apolipoprotein B, a ke zvýšení HDL cholesterolu u pacientů s primární hypercholesterolemií a hyperlipidémie (Zadejte IIA a IIB Fredrickson), kteří nejsou dodrženy odpovídající reakci na dietní terapii a dalších metod bez drog;

– pro zpomalení progrese koronární aterosklerózy u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (jako součást léčebné strategie, zaměřená na snížení hladiny celkového cholesterolu a LDL cholesterolu).

– pro sekundární prevenci závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční po perkutánní transluminální balónková angioplastika;

Děti a mladiství:

– v kombinaci s dietou ke snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterol, apolipoprotein B u chlapců a dívek (alespoň prostřednictvím 1 Rok po menarche) ve věku 10-16 let, s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, kteří nejsou dodrženy odpovídající reakci na dietní léčbu, s výchozí LDL ≥190 mg / dl nebo základní LDL ≥160 mg / dl, a za přítomnosti jedné nebo více rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění (vč. brzy ischemická choroba srdeční s příbuznými);

Kontraindikace.

Přecitlivělost, onemocnění jater v aktivní fázi, nebo trvalé zvýšení sérových koncentrací jaterních transamináz neznámé etiologie, těhotenství, kojení.

Omezení platí.

Věk do 10 léta (bezpečnost a účinnost v současné době není nainstalován).

Těhotenství a kojení.

Kontraindikováno v těhotenství. Tyto studie fluvastatinu sodíku u těhotných žen chybí. Nicméně, tam jsou vzácné zprávy o vrozených anomálií, doprovázeno prenatální expozice na jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy.

Jako inhibitory inhibitorů HMG-CoA reduktázy snižují syntézu cholesterolu a, možná, syntéza cholesterolu dalších biologicky aktivních látek (Oni jsou základními komponenty pro vývoj embrya), včetně syntézy steroidů a buněčných membrán formačních, mohou způsobit malformace embrya při jmenování těhotných žen.

Fluvastatin sodný způsobuje zpoždění vývoj kostry u potomků potkanů ​​v dávkách 12 mg / kg / den, a potomstvo králíků v dávkách 10 mg / kg / den. Offset hrudní obratle byly pozorovány u potomků potkanů ​​v dávce 36 mg / kg, že byl toxický pro ženské-matky.

Výzkum, vyznačující se tím, že samice krysy připraví III trimestru dávce 12 a 24 mg / kg / den, prokázána mateřská úmrtnost při porodu, z hlediska podobné porodu a šestinedělí. Kromě, tam byly případy fetální a novorozenecké úmrtnosti. Účinky na dělohu nebo plodu v dávce 2 Bylo zjištěno, mg / kg / den. Druhá studie v dávkách 2, 6, 12 a 24 mg / kg / den, ukázala jejich smrt v dávkách 6 mg / kg nebo vyšší. Kromě toho jsme studovali vliv dávek 12 nebo 24 mg / kg / den, s / bez současného přidání kyseliny mevalonové, nezbytné pro biosyntézu cholesterolu, za účasti HMG-CoA reduktázy. Současné použití kyseliny mevalonové zcela zabránila mateřské a novorozenecké úmrtnosti, ale nebrání tomu, aby úbytek tělesné hmotnosti s dávkou mláďat 24 mg / kg za den a po porodu 7 dny po porodu.

Ženy v plodném věku fluvastatin určit pouze, Je-li pravděpodobné, že možnost těhotenství, a pokud jsou si vědomi potenciálního rizika pro plod. Pokud se během léčby s drogami v této skupině otěhotnět, Léčba by měla být přerušena, a pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kategorie akce za následek FDA - X. (Testy na zvířatech nebo klinických studií ukázaly porušení plodu a / nebo existují důkazy rizika nežádoucích účinků na lidský plod, získané ve výzkumu nebo praxi; riziko, spojené s užíváním drog v těhotenství, větší než potenciální přínosy.)

Kontraindikován během kojení (V preklinických studiích přehlídkách, že fluvastatin je přítomen v mateřském mléce, poměr fluvastatinu v plazmě a mléko 2:1).

Vedlejší účinky.

Ve všech klinických studiích 1% (32/2969) Pacienti, přijímání fluvastatinu sodíku ve formě kapslí, přerušil léčbu protože vedlejší účinky (Trvání léčby - od 1 na 36 měsíce nebo více, průměrná hodnota - 16 Měsíce). V kontrolované studii došlo k nežádoucí účinky na 0,8% (32/4051) pacienti za rok v léčbě ve srovnání s fluvastatin 1,1% (4/355) Pacienti, placebo. Intenzita nežádoucích účinků byla mírné až střední.

V kontrolovaných klinických studiích 3,9% (36/912) Pacienti, přijímání fluvastatinem tablet retard 80 mg, přerušil léčbu protože vedlejší účinky (Důvodem není nainstalován).

V tabulce jsou uvedeny symptomatické vedlejší účinky, pozorovány přičemž fluvastatin (kapsle, retard), V kontrolovaných studiích s frekvencí 2%, bez příčiny.

Stůl

Vedlejší účinky, pozorováno u pacientů užívajících fluvastatin v

* Kontrolované studie přičemž tobolky (20 a 40 mg denně nebo 40 mg dvakrát denně)

** Kontrolované studie s pilulky retard 80 mg

TO – není dostupný

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, pozorovány při užívání drog z této třídy. Ne všechny dále uvedené účinky jsou nutně spojeny s terapií fluvastatinu sodného.

Poruchy pohybového systému: svalové křeče, myalgie, myopatie, raʙdomioliz, artralgie.

Neurologických a psychiatrických: Dysfunkce některých hlavových nervů (včetně změn v chuti, dysfunkce extraocular svalů, Bellův paralýza), tremor, závrať, závrať, ztráta paměti, parestézie, perifericheskaya neuropatie, paralýza, duševní poruchy, poplach, nespavost, deprese.

Reakce z přecitlivělosti: občas hlášen syndrom pravou přecitlivělosti, obsahující jednu nebo více z níže uvedených projevů: anafylaxe, angioedém, lupus-like syndrom; polymyalgia rheumatica, vaskulitida, purpura, trombocytopenie, leukopenie, gemoliticheskaya anémie, zvýšení sedimentace erytrocytů, eozinofilija, artritida, artralgie, kopřivka, astenie, fotosenzitivita, horečka, zimnice, návaly horka, nevolnost, dušnost, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme (včetně Stevens-Johnsonova syndromu).

Gastrointestinální: pankreatitida, zánět jater (včetně chronické aktivní hepatitidy), cholestatická žloutenka, mastných změny v játrech a jen zřídka - cirhóza, fulminantní jaterní nekróza, gepatoma; anorexie, zvracení.

Dermatologické: alopecie, prurit. To hlášeny různé kožní změny (jako je například uzliny, odbarvení, suchost kůže / sliznice, Změny ve vlasech / nehtu).

Rozmnožovací: gynekomastie, ztráta libida, erektilní dysfunkce.

Oční: progrese katarakty (šedý zákal), oftalmoplegie.

Laboratorní abnormality: zvýšení transamináz, Alkalická fosfatáza, gama-glutamyltranspeptidasy a bilirubin; onemocnění štítné žlázy.

Mezi nejběžnější vedlejší účinky, které byly pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, byly rukojeť a infekce.

Spolupráce.

Následující informace o interakcích získané ve studiích s fluvastatinu tobolky. Podobné studie využívající fluvastatin tablety zpomalují neprovádí (cm. a "Bezpečnostní opatření").

Studie in vitro pořady, že fluvastatin metabolismus zahrnuje mnoho izoenzymy cytochromu P450 (hlavně CYP2C9 - o 75%, a isoenzymů CYP2C8 - o 5% a CYP3A4 - o 20%). Inhibicí jakýkoliv jeden způsob odstranění fluvastatinu ostatních může kompenzovat jeho selhání.

Studie žít pořady, Inhibitory / substráty CYP3A4, jako je například cyklosporin, erythromycin a itrakonazol, mají zanedbatelný vliv na farmakokinetiku fluvastatinu, což potvrzuje spodní část CYP3A4 v jeho metabolismu. Kombinované použití fenytoinu zvyšuje hladiny fenytoinu a fluvastatinu, což potvrzuje převažující část CYP2C9 v metabolismu fluvastatinu.

Kombinované použití fluvastatinu sodíku ve formě kapslí s rychlým uvolňováním kyseliny nikotinové nebo propranolol nemá vliv na biologickou dostupnost fluvastatinu sodíku.

Příjem fluvastatinu sodíku ve formě kapslí s rychlým uvolněním, společně nebo v rámci kolestiraminom 4 hodin po aplikaci snižuje AUC fluvastatinu nad 50% a C_max z 50 až 80%. Nicméně, přes použití fluvastatinu 4 hodin po výsledků cholestyraminu v klinicky významnému zvýšení aditivního účinku, ve srovnání s použitím těchto drog v monoterapii.

Fluvastatin (20 mg / den) To nemění plazmatické hladiny cyklosporinu, při aplikaci na ni u pacientů s transplantací ledviny, se nachází v režimu, ve kterém standardní terapii cyklosporinu. Fluvastatin zvyšuje AUC 1,9 doba, C_max - V 1,3 krát ve srovnání s kontrolou.

Ve zkřížené studii zahrnující 18 Pacienti, dlouhá přijímací digoxin, fluvastatin v jediné dávce 40 mg žádný vliv na AUC digoxinu, ale zvedl C_max na 11% a mírně zvyšuje clearance ledvin.

Erythromycin (odnokratnaya dávka 500 mg) To nemá vliv na rovnovážnou úroveň plazma fluvastatin (40 mg / den).

Kombinované použití fluvastatinu (40 mg) a itrakonazol (100 mg / den po dobu 4 dnů) To neovlivňuje plazmatické hladiny těchto léků.

Hladiny fluvastatin (20 mg 2 jednou denně) nebo gemfibrozil (600 mg 2 jednou denně) To nemění, když jsou podávány.

Jedna ranní dávku fenytoinu (300 mg retardovaný forma) zvyšuje C_max fluvastatin (40 mg) ve fázi v rovnovážném 27% Ø AUC - на 40%, vzhledem k tomu, fluvastatinu zvyšuje C_max fenytoinu 5% a AUC of 20%. Pacienti, příjem fenytoin, Měli bychom být pod neustálým dohledem, zejména na začátku fluvastatinu léčby nebo při změně dávkování.

Kombinované použití fluvastatinu (40 mg) zvyšuje C_max a AUC diclofenac 60 a 25% příslušně.

U zdravých dobrovolníků, jednou nebo více společného užívání fluvastatinu sodného (40 mg / den) a tolbutamid (1 g) žádný klinicky významný účinek na plazmatické hladiny obou léků.

U pacientů s non-insulin dependentní diabetes mellitus, smísí s glibenklamidem (N = 32), jmenování fluvastatinu (40 mg 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) způsobila zvýšení C_max, AUC a T_1/2 glibenklamidu 50, 69 a 121% příslušně. Glibenklamid (5-20 Mg /) zvýšil hodnotu C_max a fluvastatin AUC at 44 a 51% příslušně. V této studii, žádná změna byla pozorována u hladiny glukózy, inzulin a C-peptid. Nicméně pacienti, příjem glibenclamid, Měli bychom být pod neustálým dohledem, fluvastatin zvláště když byla dávka zvýšena na 40 mg 2 jednou denně.

Současné použití fluvastatinu s losartanu neovlivnila biologickou dostupnost obou losartanu, nebo jeho metabolitů.

Kombinované použití fluvastatinu sodného s cimetidinem, ranitidin a omeprazol vede k významnému zvýšení C_max (43, 70 a 50% příslušně) AUC и (24-33%) fluvastatin s 18 až 23% pokles jeho plazmatické clearance.

Jmenování fluvastatinu sodného pacientům, předčištěná s rifampicinem, To vede k výraznému poklesu C_max (59%) AUC и (51%) a v podstatě (95%) Zvýšená plazmatická clearance.

Při pokusech in vitro studovat vazbu na bílkoviny nevykazuje žádné interakce při terapeutických koncentracích. Kombinované použití jedné dávky warfarinu (30 mg) mladí zdraví muži, příjem sodíku fluvastatinem (40 mg / den po dobu 8 dnů), Nevedla ke zvýšení koncentrace racemického warfarinu. Ve srovnání s společné užívání warfarinu a placebem bylo zjištěno, že ovlivňují aktivitu protrombinového komplexu. Nicméně, existují důkazy o krvácení a / nebo zvýšení PV pacientů, přijímání kumarinová antikoagulancia v kombinaci s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto pacienti, podstupujících antikoagulační typ warfarin, Je třeba pečlivě sledovat na začátku léčby MF fluvastatinu sodíku nebo změnou jeho dávkování.

Nadměrná dávka.

LD₅₀ když zaujatý orálně byla více 2 g / kg u myší a více 0,7 g / kg u krys.

Fluvastatin byla podávána zdravým dobrovolníkům nejvyšší jednotlivou dávku 80 mg (ve formě kapslí), Nebyly zjištěny žádné klinicky významné nežádoucí účinky. V jmenování fluvastatinu dlouhodobé formy maximální dávky byl 640 mg pro 2 Slunce. V tomto případě, tolerance léku nebylo moc dobré, zjistil různé gastrointestinální potíže a zvýšení plazmatických hladin transamináz (IS, GOLD).

Léčba: symptomatický, nezbytná opatření na podporu. To je současně neznámo, Byl to fluvastatin a jeho metabolity dialýza.

Dávkování a správa.

Uvnitř, bez ohledu na jídlo. Pacienti, což je nezbytné pro snížení LDL cholesterolu až o ≥25% - počáteční dávka 40 mg (1 čepice.) nebo 80 mg (1 tabl.p.o.retard) 1 jednou denně nebo v noci 80 mg 2 vstupné (kapsle 40 mg 2 jednou denně). Pacienti, což je nezbytné pro snížení LDL cholesterolu up <25%, počáteční dávka - 20 mg. Doporučená dávka - 20 až 80 mg / den. Po dosažení maximální snížení LDL cholesterolu (pozorují se 4 týdnech léčby) periodicky se určily hladiny lipidů a upravit dávkování fluvastatinu. Léčebný účinek fluvastatinu je udržována v jeho dlouhodobé užívání.

Pacienti s poruchou funkce ledvin, se vyžaduje mírné až středně úprava dávky, jak je fluvastatin vylučován játry a jediný <6% močí ve.

Pro děti: Doporučená počáteční dávka 20 mg.

Před léčbou, pacient je přenesena do standardní hypolipidemické dietou, kdo držel po celou dobu léčby.

Bezpečnostní opatření.

Před ošetřením, přes 12 týdnech léčby nebo při zvýšení dávky fluvastatinu by měly být prováděny testy pro ověření funkce jater. Pacienti Monitor, , ve kterém dochází ke zvýšení hladiny transamináz nebo symptomů onemocnění jater, opakovat, dokud, jak tato čísla nezahrnují vrátit k normálu. V případě, že hladina AST nebo ALT 3 násobek horní hranice normálu a vytrvale zůstal na této úrovni, fluvastatin léčba je zastavena.

Buďte opatrní jmenovat u pacientů s onemocněním jater nebo v anamnéze ze zneužívání alkoholu (pečlivé monitorování těchto pacientů).

Pacienti by měli být upozorněni na nutnost okamžitě informovat lékaře o výskytu nevysvětlitelné bolesti svalů nebo slabost ve svalech, zejména v doprovodu malátností a horečkou. S významným zvýšením hladin fosfokinázy kreatininu a myopatie terapie je zastaven.

Bylo uvedeno, že zvyšují riziko myopatie a / nebo rhabdomyolýzy při současném léčba inhibitory inhibitorů HMG-CoA reduktázy se cyklosporin, gemfibrozil, erythromycin nebo kyselina nikotinová. V klinických studiích u 74 pacienti léčení fluvastatinu sodného společně s kyselinou nikotinovou nebyl pozorován myopatii.

Monoterapie fibratami část svyazana s miopatiey. Kombinované použití inhibitorů HMG-CoA reduktázy s fibráty je třeba vyloučit.

Buďte opatrní jmenovat pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v dávce nad 40 mg (Studie u těchto pacientů s vyššími dávkami fluvastatinu se neprovádí).

Upozornění.

Léčba lipid-měnící činidla lze považovat pouze po vyloučení sekundárních případů hyperlipidemie, jako je špatně kompenzovaný diabetes mellitus, gipotireoz, nefrotický syndrom, disproteinemija, obstrukční onemocnění jater, Terapie jiné drogy nebo alkohol. Předtím, než je nezbytné, léčba fluvastatinu sodného pro stanovení profilu lipidů (celkový cholesterol, HDL cholesterol a triglyceridy). U pacientů s triglyceridy <400 mg / dl (<4,5 mmol / l) LDL cholesterol se stanovuje podle vzorce: LDL cholesterol = celkový cholesterol - HDL cholesterol - 1/5 Triglyceridy. U pacientů s triglyceridy >400 mg / dl (>4,5 mmol / l) tato rovnice je méně přesné, a koncentrace LDL cholesterolu byla stanovena ultracentrifugací. Mnoho pacientů s hypertriglyceridemií, může být LDL cholesterol méně než nebo OK, I přes zvýšené hladiny celkového cholesterolu. V takových případech, fluvastatin není indikován k léčbě.

Stanovení lipidů by měla být prováděna po dobu nejméně 4 Slunce, a dávka je předepsána podle odpovědi pacienta na léčbu.

Pokud triglyceridy Po dosažení požadované úrovně LDL cholesterolu je stále ≥200 mg / dl, Musí pokračovat v léčbě k dosažení odpovídající úrovně HDL cholesterolu, non- (celkový cholesterol - HDL cholesterol). Cílem léčby pro každou skupinu rizik je, aby se dosáhlo úrovně non-HDL cholesterolu u 30 mg / dl výše, než LDL cholesterolu.

V kombinaci s pryskyřicemi, vázání žlučových kyselin (jako je například cholestyramin), fluvastatin podáván v noci, alespoň, přes 2 hodin po příjmu pryskyřice, aby se zabránilo značné interakci.

Nedoporučuje se současné podávání s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy.