Etravirin

Když ATH: J05AG

Farmakologický účinek

Protivirový (HIV) prostředky. Non-nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1. Přímo váže na a blokuje reverzní transkriptázy RNA- a DNA-dependentní DNA polymerázová aktivita, způsobuje zničení katalytických míst enzymu. Aktivní proti laboratorních kmenů a klinických izolátů HIV-1 divokého typu v akutně infikovaných T-buněčných linií, Lidské periferní mononukleární buňky a monocytů / makrofágů lidskými. Je účinný proti širokému spektru členů skupiny M HIV-1 (podtypy, IN, FROM, D, IS, F, G) a primární izoláty G, pro který 50% účinná koncentrace se pohybuje v rozmezí od 0,7 na 21,7 nM. Exponáty prohlásil antivirovou aktivitu proti 56 (z 65) kmeny HIV-1, se substitucí jedné aminokyseliny v poloze RT, spojené s rezistencí k non-nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, včetně nejčastější mutací K103N a Y181C. Substituce aminokyselin, které způsobují vysokou odolnost proti etravirinu v buněčné kultuře, mutace Y181I (13-fold změnu hodnot 50% účinná koncentrace) и Y181V (17-fold změnu hodnot 50% účinná koncentrace). Antivirová aktivita v buněčných kulturách proti etravirinu 24 HIV-1 kmeny s více aminokyselinových substitucí, způsobující odolnost vůči inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy a / nebo inhibitoru proteázy, podobná účinnosti proti divoké kmene HIV-1. Chov odolný proti etravirinu kmenů divokého typu HIV-1 z různého původu a různých podtypů, a výběr kmenů HIV-1, odolný proti ne-nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, Vyskytuje se ve vysoké a nízké virové inokulum. Vývoj rezistence na etravirinu vyžaduje hodně reverzní transkriptázy mutací, z nichž nejčastější vkládá: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S a M2301. Nejčastější mutace (když virologické výsledek selhání při ošetření etravirin) byly V179F, VI791, Y181C и Y1811. Skvrnitý omezené cross-rezistence mezi etravirinem a efavirenzem 3 (z 65) Mutantní kmeny HIV-1, nesoucí mutaci, který způsobuje rezistenci k ne-nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy. Jiné kmeny aminokyselinových pozic, spojená se sníženou citlivostí na etravirinem a efavirenzem, pestrý. Etravirin si zachovává 50% účinná koncentrace přinejmenším 10 nM proti 83% z 6171 klinické izoláty, odolný proti delavirdinu, efavirenz a / nebo nevirapinem.

Farmakokinetika

Příprava Absorpce (u zdravých lidí) Nezáleží na souběžném požití ranitidinu nebo omeprazolu, které zvyšují žaludeční pH. Etravirin plazmatické koncentrace jsou podobné při přijímání běžných a tučná jídla. Ve srovnání s koncentrací, pokud je podán, Koncentrace přičemž drogu před jídlem snížené o 17% a 51% - V nalačno, O bod. optimální absorpce léku dosaženo při jeho příjmu po jídle. TCMax - 4 žádná. Kontaktní bílkoviny - 99,9% (hlavně na albumin - 99,6% a alfa-1 kyselý glykoprotein - 97,66-99,02%). Etravirin metabolizován oxidací v jaterních mikrozomech pod vlivem jaterní izoenzymy CYP3A a CYP2C (méně) následuje glukuronidace. Snížená clearance etravirinu pacientů, HIV-1 a hepatitida B a / nebo hepatitida C., žádný klinický význam. Konec T1 / 2 - 30 - 40 hod. Zpráva zprávy - 1,2% a střeva - 93,7% (81,2-86,4% - Beze změn). Pavel, věk, a mírné až středně těžkým poškozením jater neměla vliv na farmakokinetiku.

Svědectví

HIV-1 infekce u dospělých, příjem antiretrovirotik, včetně pacientů s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (v kombinované léčbě).

Kontraindikace

Přecitlivělost, těhotenství, laktace, dětství (na 18 léta). Pro LF obsahujících laktózu (dodatečně): Nesnášenlivost laktózy, nedostatek laktázy, malabsorpce glukózy / galaktózy.

Režim dávkování

Uvnitř, po jídle, v kombinaci s jinými. antiretrovirální léky pro 200 mg 2 krát denně ve stejnou dobu. Maximální denní dávka - 400 mg.

Pokud vynecháte dávku, jakmile (ne více než 6 žádná), Potřebujete tak rychle, jak je to možné, aby tuto dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu.

Je-li více než 6 hodin po podání léčiva požadované doby, Pacient by neměl vzít zapomenutou dávku, ale pouze pokračovat užívat lék obvyklým způsobem.

Etravirin kombinaci s didanosinem lze použít bez úpravy dávkování. Didanosin by měla být přijata na lačný žaludek (pro 1 hodiny před nebo po 2 h po podání etravirinu, který je užívat po jídle) podle 400 mg 1 jednou denně.

Vedlejší efekt

Kmitočet: Často (více 1/10), často (více 1/100 méně 1/10), zřídka (více 1/1000 méně 1/100).

Z CCC: často - zvýšený krevní tlak; občas - infarkt myokardu, Fibrilace síní, angína, hemoragické mrtvice.

Ze strany hematopoézy: Náhradní díly - trombocytopenie, anémie.

Z nervové soustavy: často - periferní neuropatie, bolest hlavy, poplach, nespavost; zřídka - záchvaty, kolaps, amnézie, tremor, ospalost, parestézie, gipesteziya, hypersomnie, zmatek, dezorientace, noční můry, poruchy spánku, nervozita, neobvyklé sny.

Ze smyslů: zřídka - rozmazané vidění, závrať.

Dýchací systém: zřídka - bronchospasmus, dušnost na námaze.

Ze zažívacího systému: často - hastroэzofahealnыy reflux, průjem, zvracení, nevolnost, bolest břicha, nadýmání, zánět žaludku; zřídka - zánět slinivky břišní, hemateméza, stomatitida, zácpa, suchost ústní sliznice, vomiturition, zánět jater, tuková degenerace jater, cytolytická hepatitida, gepatomegaliya.

Pacienti, koinfikovaných virem hepatitidy B a / nebo virem hepatitidy C, došlo k nárůstu aktivity ACT a ALT.

Z močového systému: často - selhání ledvin.

Pro kůži: často - vyrážka; vzácné - otok obličeje, lipohypertrofie, Noční pocení, hyperhidróza, prurigo, xerózy, lipodystrofie, angioedém, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom.

Metabolismus: často - diabetes, giperglikemiâ, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, dyslipidemie; zřídka – anorexie.

Laboratorní nálezy: zvýšení amylázy, lipáza, celkový cholesterol, LDL, TG, Glukóza, GOLD, AKT, neutropenie.

Ostatní: často - únava; zřídka - apatie, Syndrom imunitní rekonstituce, přecitlivělost, gynekomastie.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly: kožní vyrážka, průjem, nevolnost, hypertriglyceridemie.

Nejčastější příčinou vysazení léku: kožní vyrážka (mírné až středně, obecně makulární, makulopapulózní erytematózní nebo), vyskytuje ve 2. týdnu léčby (zřídka po 4. týdnu), a mizí do 1-2 týdnů na pokračující léčby bez specifické léčby.

Středně závažné vedlejší účinky (ne více 0,5%) bыli priobretennaya lipodystrofie, angioedém, erythema multiforme a hemoragická mrtvice.

Zřídka (méně 0,1%) pozorovaná Stevens-Johnsonův syndrom.

Nadměrná dávka

Léčba: umělý zvracení, výplach žaludku, Aktivní uhlí, terapie simptomaticheskaya.

Dialýza nevede k odstranění podstatného množství léčiva z vysoké spojení s proteiny plazmy.

Lékové interakce

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, a jeho metabolity podrobit glukuronidaci pod vlivem enzymu uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. Premiér, indukující CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, urychlit clearance etravirinu, čímž se snižuje jeho koncentrace v plazmě.

Současné použití etravirinu s inhibitory CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 zpomaluje její vůli a zvyšuje koncentraci v plazmě.

Etravirin je slabým induktorem CYP3A4. Současně s jeho použitím léků, metabolizován CYP3A4, může snížit jejich koncentraci v plazmě a, Tudíž, snížit nebo zkrátit jejich terapeutické účinky.

Etravirin je slabým inhibitorem izoenzymů CYP2C9 a CYP2C19. Současně s jeho použitím léků, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, může zvýšit jejich koncentraci v plazmě a, Tudíž, zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické účinky nebo nežádoucí.

Etravirin se nedoporučuje ve spojení s jinými funkcemi. nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy.

Zatímco použití tenofovir dávek nevyžadují žádnou korekci; Tenofovir by měly přijmout 300 mg 1 jednou denně. Abakavir, эmtricitabin, lamivudin, stavudin, Zidovudin zobrazena především ledviny, pravděpodobně, proto etravirin, který je odvozen převážně střev, neinteraguje s uvedenou PM.

Nedoporučuje se současné užívání atazanaviru (400 mg 1 jednou denně) bez současného nízkou dávkou ritonaviru a etravirinu (koncentrace atazanaviru snížena 47%, koncentrace etravirinu je zvýšena 58%).

To se nedoporučuje používat oba plnou dávkou ritonaviru (600 mg 2 jednou denně) s etravirinu, tk. možný významný pokles plazmatických koncentrací etravirinu, čímž se sníží svůj terapeutický účinek.

Při současném použití etravirinu s nelfinavir nelfinavir koncentrace v plazmě se zvyšuje.

Současné užívání s fosamprenavirem může zvýšit koncentraci plazmatické amprenaviru.

Nedoporučuje se pro použití s ​​jinými etravirinu. Inhibitory proteázy (včetně jako saquinavir) bez současného ritonavirem v nízké dávce.

Zároveň použít kombinaci tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 jednou denně) a etravirin se nedoporučuje, tk. koncentrace tipranaviru zvýšil o 24%, a koncentrace se snižuje o etravirinu 82%.

Při současném použití etravirinu a kombinace fosamprenaviru / ritonaviru (700/100 mg 2 jednou denně) může vyžadovat úpravu dávky těchto léků.

Etravirin lze použít současně s kombinacemi: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 jednou denně), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 jednou denně), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 jednou denně), sachinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 jednou denně) bez úpravy dávky.

Etravirin lze použít současně s kombinací lopinavir / sachinavir / ritonavir (400/800-1000/100 Mg 2 jednou denně) bez úpravy dávky.

Při současném použití etravirinu a enfuvirtidu (90 mg 2 jednou denně) To předpokládá,, že nebudou na sebe vzájemně.

Kombinace etravirinu a raltegraviru (400 mg 2 jednou denně) To může být použit bez úpravy dávkování.

Při současném použití etravirinu s léků proti arytmii (Amiodaron, bepridil, disopyramid, flekainid, lidokain (I /), mexiletin, propafenon, chinidin), může snížit jejich koncentraci. Je třeba dbát, možná, Koncentrace monitoru proti arytmii léku v plazmě.

Při současném použití etravirinu s koncentrací warfarin warfarinu mohou změnit, proto vhodné zkontrolovat indikátor mezinárodního normalizovaného poměru.

Etravirin by neměl být používán současně s karbamazepinem, fenoʙarʙitalom, fenytoin (induktory CYP450 izoenzymů systému), tk. to může způsobit významné snížení jeho koncentrace v plazmě a, příslušně, terapeutický efekt.

Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol jsou silnými inhibitory CYP3A4 a může zvýšit koncentraci v plazmě etravirinu. Na druhou stranu, etravirin je schopen snížit koncentraci ketokonazol a itrakonazol plazmě, protože jsou také substráty pro CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Použití vorikonazolu ve spojení s etravirinem může zvyšovat plazmatické koncentrace obou léků.

Azithromycin se vylučuje ledvinami, a proto, zřejmě, To není interakci s etravirinu.

Etravirin snižuje koncentraci klarithromycinu (500 mg 2 jednou denně) v plazmě 53%; Nicméně, metabolit koncentrace ego aktivnogo (14-hydroxy-klarithromycin) se zvýší o 46%. 14-gidroksiklaritromitsin má sníženou aktivitu proti Mycobacterium avium komplex, Proto je celková aktivita klarithromycinu a jeho metabolit proti tomuto patogenu se mohou lišit. Proto, k léčbě infekcí, вызванных komplex Mycobacterium avium, je žádoucí, aby použití, atd.. Premiér, např, azithromycin.

Rifampicin, rifapentin jsou silnými induktory CYP450 izoenzymů. Etravirin by neměl být používán v kombinaci s rifampicinem a rifapentin, tk. To významně snižuje koncentraci v plazmě a etravirinu, příslušně, terapeutický efekt.

Kombinace etravirinu / rifabutinu (300 mg 1 jednou denně) Lze jej použít bez úpravy dávkování.

Ribavirin je vylučován ledvinami, a proto, zřejmě, To není interakci s etravirinu.

Aplikace etravirin spolu s diazepamem může zvyšovat plazmatické koncentrace druhé v.

Dexamethasone (orálně nebo parenterálně) indukuje CYP3A4 isozym a může snížit koncentraci v plazmě a etravirinu, příslušně, terapeutický efekt. Dexamethasone (s výjimkou pro vnější použití) by měl být podáván s opatrností nebo použití alternativní medicíny, zejména při dlouhodobé léčbě.

Kombinované estrogenních antikoncepčních (ethinylestradiol, Norethisteroni) a / nebo receptory progesteronu a mohou být použity bez úpravy etravirin dávkování.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Je to silný induktor CYP450 izoenzymů. Nedoporučuje se současné použití LS, obsahující třezalku, s etravirinu, tk. to vede k výraznému snížení jeho koncentrace v plazmě a, příslušně, terapeutický efekt.

Zároveň při etravirin a atorvastatin (40 mg 1 jednou denně) Poslední dávka musí být upravena tak, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku (koncentrace atorvastatinu snížena 37%, Koncentrace 2 se zvyšuje gidroksiatorvastatina 27%).

Pravastatin, zřejmě, To není interakci s etravirinu.

Lovastatin, rosuvastatin a simvastatin jsou substráty CYP3A4 a současné užívání těchto léků s etravirinem může snížit jejich koncentraci v plazmě.

Fluvastatin, rosuvastatin a, méně, pitavastatin jsou metabolizovány CYP2C9 izoenzymem a současného použití etravirinu může zvýšit plazmatické koncentrace statinů. Možná budete potřebovat korekci dávky.

Ranitidin (150 mg 2 jednou denně) Lze jej použít současně s etravirinem bez úpravy dávkování.

Při současném použití etravirinu s systémových imunosupresiv (cyklosporin, sirolimus, takrolimus) Je třeba dbát, etravirin se může změnit, jako koncentrace v plazmě.

Při současném užívání metadonu (60-130 Mg za den) s etravirinem a poté, co že to tam bylo žádná potřeba úprava dávky methadonu.

Při současném použití etravirinu s sildenafilu, vardenafilom, tadalafil (50 mg) může vyžadovat úpravu dávky, aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku (černoši s sildenafilu a N-desmethyl-sildenafilu dolů 57% a 41% příslušně).

Omeprazol (40 mg 1 jednou denně) Lze jej použít současně s etravirinem bez úpravy dávkování.

Paroxetin (40 mg 1 jednou denně) Lze jej použít současně s etravirinem bez úpravy dávkování.

Etravirin má aditivní antivirovou aktivitu v kombinaci s inhibitory proteáz: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir a tipranavir; s nukleosidem nebo nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy: zalcitabin, didanozinom, stavudin, abakavir a tenofovir; non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: EFV, delavirdin a nevirapin, stejně jako v kombinaci s inhibitorem fúze enfuvirtidem.

Etravirin poskytuje synergní nebo aditivní antivirový účinek v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy: emtricitabin, lamivudin a zidovudin.

Upozornění

Léčba by měla být v péči lékaře,, které mají dostatečné zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Moderní antiretrovirální léky nejsou lék a nebrání přenosu HIV na jiné osoby. lidé s krví nebo pohlavním stykem. Během léčby, pacienti musí být v souladu s příslušnými bezpečnostními opatřeními.

Při léčbě etravirinu měli zvážit historii, a, možná, Výsledky stanovení citlivosti HIV-1 k antiretrovirálním lékům. K léčbě pacientů, , která se konala selhání virologickou pro léčbu non-nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy a nukleosid nebo nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, etravirin se nedoporučuje používat v kombinaci s pouze nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy.

Mezi pacienty, infikováno hepatitidě B a / nebo virem hepatitidy C, Léčba byla přerušena kvůli vedlejším účinkům jater nebo žlučových cest. Pacienti s chronickou hepatitidou B se doporučuje standardní klinické monitorování.

Renální clearance etravirinu - méně 1,2%, Proto u pacientů s poruchou funkce ledvin, Celková clearance léku prakticky beze změny, takže není nutné snížit dávku etravirinu.

Kombinovaná antiretrovirová léčba je doprovázena lipodystrofie, snížení periferního a obličejového podkožního tukové tkáně, zvýšení počtu nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofie prsů, hromadění tuku v oblasti dorsotservikalnoy (tvorba mastné hrb). Existují důkazy o spojení mezi viscerální lipomatózou a PI, jakož i mezi lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Zvýšené riziko lipodystrofie souvisí s individuálními vlastnostmi pacienta (pokročilý věk, dlouhá antiretrovirální léčby a přidružené metabolické poruchy). Klinické vyšetření by mělo zahrnovat zhodnocení vizuálních známek redistribuce tuku.

U pacientů s těžkou imunodeficiencí v rané (v prvních týdnech nebo měsících) Kombinovaná antiretrovirová léčba může zhoršit asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce, což může vést ke zhoršení klinického stavu. Možná, že vývoj CMV retinitidy, generalizované a / nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie, způsobil Pnewnocystis jiroveci. Objevení se příznaky zánětu vyžaduje okamžité posouzení a, v případě potřeby, léčba.

Nedoporučuje se léčba delavirdin, Pacienti efavirenzu a / nebo nevirapinu, kdo etravirin byl neúčinný s virologického hlediska.