Aliskiren

Když ATH:
C09XA02

Farmakologický účinek

Antihypertenziva, selektivní nepeptidový inhibitor reninu struktury. Kidney sekrece reninu a aktivace RAAS dochází s poklesem BCC a průtok krve ledvinami mechanismem zpětné vazby. Renin působí na angiotensinogen, v důsledku toho se vytvoří neaktivní dekapeptid – angiotensin I (MĚLI JSME), které pomocí ACE a, částečně, bez jeho účasti, převeden na aktivní oktapeptid angiotensin II (ATII). ATII je výkonný vazokonstriktor, stimuluje uvolňování katecholaminů z nadledvinky a presynaptických nervových zakončení, a také zvyšuje sekreci aldosteronu a reabsorpci sodíku, co, nakonec, vede ke zvýšenému krevnímu tlaku.

Dlouhodobé zvyšování koncentrace ATII stimuluje produkci mediátorů zánětu a fibrózy, což má za následek poškození cílových orgánů.

ATII snižuje vylučování reninu mechanismem negativní zpětné vazby. Přípravy, inhibující RAAS (včetně inhibitorů reninu), potlačit negativní zpětnou vazbu, což vede k kompenzačnímu zvýšení plazmatické koncentrace renínu. Při léčení inhibitorů ACE a antagonistů receptoru angiotensinu II se také zvyšuje plazmatická aktivita renínu, což je přímo spojeno se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních chorob jako u pacientů s normálním krevním tlakem, a u pacientů s arteriální hypertenzí. Při použití aliskirenu jako monoterapie a v kombinaci s jinými antihypertenzivy je potlačení negativní zpětné vazby neutralizováno, v důsledku toho klesá aktivita reninu v krevní plazmě (u pacientů s arteriální hypertenzí v průměru o 50-80%), stejně jako úrovně ATI a ATII.

Po první dávce nedochází k hypotenzivní reakci (účinek první dávky) a reflexní zvýšení srdeční frekvence v reakci na vazodilataci.

Farmakokinetika

Po perorálním podání je čas k dosažení Cmax aliskirenu v krevní plazmě 1-3 žádná, Absolutní biologická dostupnost – 2.6%. Současné požití snižuje Cmax a AUC aliskirenu, to však nemá významný vliv na farmakodynamiku léčiva. Proto lze aliskiren použít bez ohledu na příjem potravy.

Zvýšení Cmax a AUC aliskirenu má lineární závislost na dávce léčiva v rozmezí od 75 na 600 mg.

Plazmatický aliskiren css je dosažen mezi 5 a 7 odpoledne s denním příjmem 1 krát / a zůstává konstantní s dvojnásobným zvýšením počáteční dávky.

Po perorálním podání je aliskiren v těle rovnoměrně distribuován. Po iv podání je průměrná rovnovážná hodnota Vd přibližně 135 l, což ukazuje na významnou extravaskulární distribuci aliskirenu. Aliskiren se mírně váže na plazmatické proteiny (47-51%), bez ohledu na koncentrace.

Průměrný T1 / 2 aliskirenu je 40 žádná (To se pohybuje v rozmezí 34 na 41 žádná).

Vylučuje se hlavně nezměněným střevem. (91%). O 1.4% perorální dávka je metabolizována za účasti izoenzymu CYP3A4. Po příjmu asi 0.6% aliskiren vylučovaný ledvinami. Po iv podání je průměrná plazmatická clearance přibližně 9 l /.

Při použití aliskirenu u pacientů starších 65 roky není nutná úprava dávky.

Farmakokinetika aliskirenu byla studována u pacientů se selháním ledvin různé závažnosti. Indikátory AUC a Cmax aliskirenu u pacientů se selháním ledvin po jednorázovém použití a po dosažení Css vzrostly 0.8-2 ve srovnání se zdravými jedinci. Nebyla však nalezena žádná korelace mezi výše uvedenými změnami a stupněm poškození ledvin..

Farmakokinetika aliskirenu se významně nemění u pacientů s mírnou až středně zhoršenou funkcí jater (5-9 poukazuje na Child-Pugh).

Svědectví

Arteriální hypertenze.

Režim dávkování

Doporučená počáteční dávka je 150 mg 1 krát / S nedostatečnou kontrolou krevního tlaku 2 týdnů dávka může být zvýšena na 300 mg 1 Čas /

Vedlejší efekt

Ze zažívacího systému: často – průjem.

Dermatologické reakce: někdy – kožní vyrážka.

Z laboratorních parametrů: zřídka – mírné snížení koncentrace hemoglobinu a hematokritu (v průměru 0.05 mmol / l a 0.16% příslušně), nevyžadující ukončení léčby, mírné zvýšení koncentrace draslíku v krevním séru (0.9% ve srovnání s 0.6% placebo).

Alergické reakce: v některých případech – angioedém.

Kontraindikace

Děti a dospívající do 18 léta, těhotenství, laktace (kojení), přecitlivělost na aliskiren.

Těhotenství a kojení

Kontraindikován pro použití v těhotenství a kojení (kojení).

Upozornění

Alisikiren by měl být používán s opatrností u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou jedné ledviny., cukrovka, snížené bcc, hyponatrémie, hyperkalémie nebo pacienti po transplantaci ledvin.

Účinnost a bezpečnost aliskirenu nebyla stanovena: u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (sыvorotochnыy kreatininu >150 μmol / L pro ženy a >177 μmol / L pro muže a / nebo rychlost glomerulární filtrace nižší 30 ml / min), s nefrotickým syndromem, Renovaskulární hypertenze a při pravidelné hemodialýze, stejně jako u pacientů s těžkou dysfunkcí jater (více 9 poukazuje na Child-Pugh), u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální tepny nebo stenózou jedné ledviny.

U pacientů s diabetes mellitus s aliskirenem v kombinaci s ACE inhibitorem bylo zaznamenáno zvýšení frekvence hyperkalémie (5.5%). Při používání aliskirenu a jiných léků, ovlivňují RAAS, Pacienti, cukrovka, je nutné pravidelně sledovat elektrolytové složení krevní plazmy a funkce ledvin.

Pokud se objeví příznaky alergické reakce, lék by měl být okamžitě zastaven. (např, potíže s dýcháním nebo polykáním, otok obličeje, končetiny, rty, jazyk).

Terapie aliskirenem může zvýšit koncentraci draslíku, kreatininu, dusík močoviny v krvi, charakteristika léků, ovlivňují RAAS.

Na začátku léčby aliskirenem u pacientů se sníženou BCC a / nebo hyponatrémií (vč. vzhledem k vysokým dávkám diuretik) možná symptomatická arteriální hypotenze. Před použitím je třeba provést korekci rovnováhy voda-sůl. U pacientů se sníženou BCC a / nebo hyponatrémií by měla být léčba prováděna pod přísným lékařským dohledem..

Lékové interakce

Pravděpodobnost interakce aliskirenu s jinými drogami je nízká..

Při použití aliskirenu s jedním z následujících léků je možná změna jeho Cmax nebo AUC: valsartan (pokles 28%), metformin (pokles 28%), amlodipinum (zvýšení 29%), cimetidin (zvýšení 19%).

Protože v experimentálních studiích bylo zjištěno, že p-glykoprotein (membránový nosič molekul) hraje důležitou roli v regulaci absorpce a distribuce aliskirenu, při současném použití s ​​látkami je možná farmakokinetika těchto látek, inhibiční P-glykoprotein (v závislosti na stupni inhibice). Žádná významná interakce aliskirenu se slabě nebo středně aktivními inhibitory P-glykoproteinu, takový, jako atenolol, Digoxin, amlodipin a cimetidin.

Při současném použití s ​​aktivním inhibitorem P-glykoproteinu atorvastatinem (dávka 80 mg /) v rovnováze dochází ke zvýšení AUC a Cmax aliskirenu (dávka 300 mg /) na 50%.

Při současném podání aktivního inhibitoru P-glykoprotein ketokonazolu (200 mg) a aliskirena(300 mg) došlo ke zvýšení poslední Cmax o 80%. V experimentálních studiích vedlo současné podávání aliskirenu s ketokonazolem ke zvýšení jeho absorpce z gastrointestinálního traktu a ke snížení jeho vylučování žlučí. V koncentračním rozmezí se očekávají změny plazmatické koncentrace aliskirenu v plazmě při současném použití s ​​ketokonazolem nebo atorvastatinem., stanoveno zvýšením dávky aliskirenu v 2 doba. V kontrolovaných klinických studiích byla prokázána bezpečnost aliskirenu v dávce 600 mg a zvýšení maximální doporučené terapeutické dávky v mg / kg 2 doba. Při použití aliskirenu s ketokonazolem nebo atorvastatinem není nutná úprava dávky aliskirenu..

Při použití s ​​tak vysoce aktivním inhibitorem P-glykoproteinu, jako cyklosporin (200 a 600 mg), u zdravých jedinců byl zaznamenán nárůst Cmax a AUC aliskirenu (75 mg) v 2.5 a 5 časy, v tomto pořadí, (nedoporučuje se používat aliskiren souběžně s cyklosporinem).

Při současném použití aliskirenu s furosemidem dochází ke snížení AUC a Cmax furosemidu o 28% a 49% příslušně. Aby se zabránilo možné retenci tekutin během podávání aliskirenu spolu s furosemidem na začátku a během léčby, je nutné upravit dávku furosemidu v závislosti na klinickém účinku..

Aliskiren by měl být používán s opatrností současně s draselnými solemi., draslík šetřící diuretika, náhražky jedlé soli nebo jiných léčivých přípravků obsahující draslík, které jsou schopné zvýšit koncentraci draslíku v krvi.