Цетрореликс

Код АТХ:
H01CC02

Характеристика.

Цетрореликса ацетат — синтетический декапептид с антагонистической активностью по отношению к гонадотропин рилизинг-гормону (ГнРГ), аналог естественного ГнРГ с замещениями аминокислот в 1, 2, 3, 6 и 10 положениях. Растворим в воде. Молекулярная масса 1431,06.

Фармакологическое действие.
Антигонадотропное.

Применение.

Предотвращение преждевременной овуляции в период лечения, направленного на контролируемую овариальную стимуляцию с последующим забором яйцеклетки, и проведение вспомогательных репродуктивных мероприятий.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к цетрореликса ацетату, экзогенным пептидным гормонам, ГнРГ, аналогам ГнРГ, беременность (предполагаемая или подтвержденная), период лактации, период постменопаузы, почечная и/или печеночная недостаточность.

Ограничения к применению.

Не предназначен для использования женщинами 65 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Цетрореликса ацетат, вводимый крысам в первые семь дней беременности в дозах до 38 мкг/кг (примерно разовая рекомендуемая терапевтическая доза для человека, рассчитанная на площадь поверхности тела), не оказывал влияния на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Однако доза 139 мкг/кг (примерно четырехкратная человеческая доза) приводила к резорбции плодного яйца и постимплантационным потерям в 100% случаев.

При введении цетрореликса ацетата с 6-го дня беременности и, приблизительно, до срока родоразрешения крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2-кратная человеческая доза) и крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4-кратная человеческая доза) наблюдалась очень ранняя резорбция плодного яйца и полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери). Резорбция плодов у животных — логическое следствие изменений гормонального уровня, связанное с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, также возможна потеря плода и у людей. У животных, у которых поддерживалась беременность, увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось.

Противопоказано при подтвержденной или предполагаемой беременности (перед началом лечения беременность должна быть исключена).

Категория действия на плод по FDA — X (Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.)

Неизвестно, проникает ли цетрореликса ацетат в грудное молоко. Поскольку многие лекарства экскретируются в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию и/или детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, не изучались, назначать его кормящим женщинам не следует.

Побочные действия.

Безопасность цетрореликса ацетата оценивалась в контролируемых клинических исследованиях у 949 пациенток, получавших терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, в возрасте 19–40 лет (средний возраст 32 года), 94% из них — белокожие. Цетрореликса ацетат назначали в дозе от 0,1 мг до 5 мг однократно или многократно. Системные побочные реакции от начала лечения цетрореликса ацетатом до подтверждения беременности с помощью УЗИ, наблюдавшиеся у ≥1% пациенток: синдром гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени (ощущение напряжения и боль в животе, рвота, диарея, затруднение дыхания) — 3,5% (n = 33), тошнота — 1,3% (n = 12), головная боль — 1,1% (n = 10).

Местные реакции (обычно преходящие, средней интенсивности, кратковременные): покраснение, эритема, подкожные кровоизлияния, зуд, припухлость. Во время постмаркетинговых исследований отмечались редкие случаи реакций гиперчувствительности, включая анафилактоидные реакции.

В исследовании по показанию, не имеющему отношения к бесплодию (рак яичника), у одной пациентки после 7 месяцев лечения цетрореликса ацетатом в дозе 10 мг/сут наблюдалась тяжелая анафилактическая реакция с появлением кашля, сыпи, гипотензии.

В Фазе 3 клинического исследования цетрореликса ацетата были 2 случая мертворождения.

Врожденные аномалии

По результатам завершенных клинических исследований у 316 новорожденных от матерей, применявших цетрореликса ацетат, были выявлены следующие аномалии: один из близнецов имел анэнцефалию (умер через 4 дня после рождения), второй родился нормальным; один ребенок родился с дефектом межжелудочковой перегородки и один ребенок — с билатеральной врожденной глаукомой.

В четырех случаях беременность закончилась медицинским абортом в Фазе 2 и Фазе 3 исследования лечения, направленного на контролируемую стимуляцию яичников (имелись крупные аномалии: диафрагмальная грыжа, трисомия по 21 паре хромосом, синдром Клайнфельтера, множественные пороки развития, трисомия по 18 паре хромосом). В трех из четырех случаев была выполнена внутриклеточная инъекция спермы, в четвертом использовался метод ЭКО.

Малые врожденные аномалии включали: добавочные соски, двустороннее косоглазие, заращение девственной плевы, врожденный невус, гемангиому и синдром удлиненного QT. Причинная связь между описанными аномалиями и приемом цетрореликса ацетата неизвестна. Множественные факторы, генетические и другие (включающие лечение, направленное на стимуляцию яичников, ЭКО, гонадотропины и прогестерон и не только эти факторы) создают трудности в определении причины.

Взаимодействие.

В исследованиях in vitro отмечена малая вероятность взаимодействия с ЛС, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450 или подвергающихся реакциям конъюгации, однако полностью исключить возможность подобного взаимодействия нельзя.

Передозировка.

Данных по передозировке цетрореликса ацетата 0,25 и 3 мг у людей нет. Однократные дозы до 120 мг хорошо переносились пациентами, получавшими лечение по показаниям, не относящимся к бесплодию.

Способ применения и дозы.

П/к, в нижнюю часть брюшной стенки, в область вокруг пупка (во избежание появления местного раздражения при многократном режиме дозирования следует выбирать различные участки для инъекций). Назначается 1 раз в сутки, через 24 ч, утром или вечером, в дозе 0,25 мг или однократно во время перехода от ранней к средней фолликулярной фазе в дозе 3 мг.

В однократном режиме дозирования цетрореликс 3 мг назначается на 7-й день стимуляции яичников (в пределах 5–9 дня) при соответствующем ответу стимуляции сывороточном уровне эстрадиола. Если в течение 4 дней после инъекции цетрореликса ацетата в дозе 3 мг не вводился человеческий ХГ, следует ежедневно до дня назначения человеческого ХГ вводить цетрореликса ацетат 0,25 мг.

В многократном режиме дозирования цетрореликса ацетат 0,25 мг назначается на 5-й день стимуляции яичников (утром или вечером) или на 6-й день (утром), ежедневно, до дня назначения человеческого ХГ.

Меры предосторожности.

Цетрореликса ацетат должен назначаться врачом с опытом лечения нарушений репродуктивной функции. До начала терапии пациентка должна быть предупреждена о продолжительности лечения, необходимости проведения мониторинговых процедур и риске возможных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с гиперчувствительностью к ГнРГ после первой инъекции.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников проводят симптоматическое лечение (отдых, в/в введение электролитов или коллоидов, проведение гепаринотерапии).

Поддержка лютеиновой фазы (мероприятие, направленное на поддержку наступления беременности) должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения репродуктивных мероприятий.

В связи с недостаточным клиническим опытом повторного проведения стимуляции овуляции с использованием препарата при повторных курсах лечения следует использовать с осторожностью и только после тщательной оценки врачом степени потенциального риска и эффективности лечения.