La interacció de fàrmacs en l'etapa de formació de metabòlits

La interacció d'un nombre de fàrmacs en el curs de la seva distribució en el cos pot ser considerat com una de les etapes importants de la farmacocinètica, que caracteritza el seu biotransformació, portant a majoria dels casos, la formació de metabòlits.

Metabolisme (biotransformació) - El procés de modificació química de les drogues en el cos.

Reaccions metabòliques es divideixen en no sintètica (quan els medicaments es sotmeten a transformacions químiques, sotmès a l'oxidació, la recuperació i l'escissió hidrolítica o més d'aquestes transformacions) - Jo фаза метаболизма и Sintètic (reacció de conjugació i altres.) - II фаза. Típicament, les reaccions no sintètics són només l'etapa inicial de biotransformació, i els productes resultants poden participar en reaccions de síntesi i després eliminat.

Productes de les reaccions no sintètics poden posseir activitat farmacològica. Si la substància activa en si no té, introduït en l'organisme, i qualsevol metabòlit, es diu profàrmac.

Reaccions metabòliques no sintètics catalitzades per drogues sistemes enzimàtics microsomals del reticle endoplàsmic dels sistemes d'enzims hepàtics o nemikrosomalnyh. Aquestes substàncies inclouen: amfetamina, warfarina, imipramina, meprobamat, prokaynamyd, fenacetina, fenitoïna, fenobarbital, quinidina.

En les reaccions sintètiques (reaccions de conjugació) fàrmac o metabòlit - un producte de reaccions no sintètics, connectar amb el substrat endogen (glukuronova, àcid sulfúric, glicina, Glutamina), conjugats de formulari. Ells, normalment, no tenen activitat biològica i, És compostos altament polars, un bon filtre, però mal reabsorbeix en els ronyons, que contribueix a la seva ràpida excreció del cos.

Les reaccions més comunes són la conjugació: acetilació (els principals sulfonamides via, i hidralazina, isoniazida i procainamida); sulfatació (la reacció entre les substàncies fenòliques o grups alcohol i el sulfat inorgànic. La font d'aquest últim pot ser àcid que conté sofre, per exemple cisteïna); metilació (Alguns catecolamines inactivades, niacinamida, tiouracilo). Exemples de diferents tipus de reaccions de metabòlits de drogues s'enumeren a la Taula.

La conversió d'alguns fàrmacs, pren per via oral, essencialment depèn de l'activitat dels enzims, produïda per la microflora intestinal, que hidrolitzen els glucòsids cardíacs inestables, el que redueix significativament l'efecte de cardíaca. Enzims, produïda per microorganismes resistents, catalitzar reaccions d'hidròlisi i acetilació, a causa que els agents antimicrobians perden la seva activitat.

Hi ha exemples de, Quan l'activitat enzimàtica de la microflora contribueix a la formació de les drogues, que exerceixen la seva activitat. Així, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organisme està pràcticament no presenta activitat antimicrobiana, però sota la influència dels enzims de la microflora intestinal és hidrolitzat per formar norsulfazola i àcid ftàlic, proporcionar efecte antimicrobià. Amb la participació dels enzims de la mucosa intestinal s'hidrolitzen reserpina i àcid acetilsalicílic.

No obstant això, el cos principal, On són la biotransformació de fàrmacs, És el fetge. Després de l'absorció en l'intestí, que cauen a través de la vena porta al fetge, on i sotmetre a transformacions químiques.

A través dels medicaments de la vena hepàtica i metabòlits del mateix entra en la circulació sistèmica. La combinació d'aquests processos s'anomena "efecte de primer pas", o eliminació presistemna, com a resultat de la qual cosa la quantitat i l'eficàcia de la substància, entrar al torrent sanguini, poden variar.

S'apreciarà, peroralnom que la medicació que biodostupnost individualment per a cada pacient i varia per a cada fàrmac. Substàncies, sotmetre a transformacions metabòliques importants en el primer pas en el fetge, pot no tenir efecte farmacològic, tal com lidocaïna, nitroglicerina. A més, metabolisme de primer pas es pot dur a terme no només en el fetge, però en altres vísceres. Per Exemple, clorpromazina més metabolitza a l'intestí, que el fetge.

En presistemna per a l'eliminació d'una substància sovint influenciat per altres drogues. Per Exemple, clorpromazina redueix el "efecte de primer pas" de propranolol, com a resultat de la concentració de β-bloquejants en la sang.

L'eliminació d'absorció i de primer pas i determinar la biodisponibilitat, en gran part, l'eficàcia dels fàrmacs.

El paper de lideratge en la biotransformació de fàrmacs enzims del reticle endoplasmàtic de les cèl·lules del fetge juga, sovint referit com enzims microsomals. Hi ha més que 300 drogues, capaç d'alterar l'activitat d'enzims microsomals. Substàncies, incrementar la seva activitat, Ens van donar el nom inductors.

Els inductors d'enzims hepàtics són: hipnòtics (barbitúrics, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neurolèptics (clorpromazina, trifluoperazina), anticonvulsius (fenitoïna), antiinflamatòria (fenilbutazona), certs antibiòtics (rifampicina), Diürètic (espironolactona) i etc.

Els inductors d'actius de sistemes d'enzims hepàtics també es consideren suplements dietètics, Petites quantitats d'alcohol, cafè, insecticides clorats (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Petites dosis de certs medicaments, tals com el fenobarbital, fenilbutazona, nitrats, pot estimular el seu propi metabolisme (autoindukciâ).

El nomenament conjunt de dos fàrmacs, un dels quals indueix enzims hepàtics, i el segon es metabolitza al fetge, dosi d'aquest últim s'ha d'augmentar, i l'abolició de l'inductor - menor. Un exemple clàssic d'aquest tipus de cooperació - una combinació de anticoagulants indirectes, i el fenobarbital. Estudis especials han demostrat, que en 14% dels casos la causa de l'hemorràgia en el tractament d'anticoagulants és l'abolició de les drogues, la inducció d'enzims microsomals hepàtics.

Molt gran activitat inductora d'enzims hepàtics microsomals té antibiòtic rifampicina, una mica menys - fenitoïna i meprobamat.

No es recomana l'Fenobarbital i altres inductors d'enzims hepàtics per al seu ús en combinació amb paracetamol i altres fàrmacs, productes de biotransformació són compostos de partida tòxics. A vegades, inductors d'enzims hepàtics utilitzats per accelerar la biotransformació de compostos (metabòlits), aliè al cos. Tak fenobarbital, que promou la formació de glucurònids, Es pot utilitzar per al tractament de la icterícia, deteriora la conjugació de bilirubina amb àcid glucurònic.

La inducció d'enzims microsomals sovint has d'estar considerada com indesitjable, com l'acceleració de biotransformació de fàrmacs condueix a compostos inactius o menys actius i reduir els efectes terapèutics. Per Exemple, La rifampicina pot reduir l'eficàcia del tractament amb glucocorticosteroides, el que condueix a dosis més altes de preparació hormonal.

Molt menys freqüència com a resultat de la biotransformació del fàrmac es formen més dels compostos actius, En particular, en el tractament de la furazolidona per 4-5 dia en el cos acumula dvuoksietilgidrazin, que bloqueja la monoaminooxidasa (MAO) i aldehid deshidrogenasa, catalitza l'oxidació d'aldehids a àcids. Per tant, els pacients, prenent furazolidona, no begui alcohol, ja que la concentració d'acetaldehid en sang, format a partir d'alcohol etílic, Es pot arribar a un nivell, en el qual hi ha un efecte tòxic pronunciat d'aquest metabòlit (síndrome d'acetaldehid).

Els medicaments, redueix o bloqueja l'activitat dels enzims hepàtics, Hem rebut el nom d'inhibidors.

Substàncies medicinals, inhibeix l'activitat dels enzims hepàtics, incloure analgèsics narcòtics, certs antibiòtics (actinomicina), antidepressius, cimetidina, etc.. Com a resultat de la combinació de fàrmacs, un dels quals inhibeixen enzims hepàtics, S'alenteix la velocitat del metabolisme de l'altra substància de fàrmac, augmenta la seva concentració a la sang i el risc d'efectes secundaris. Així, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov dependent de la dosi cimetidina inhibeix l'activitat dels enzims del fetge i alenteix el metabolisme dels anticoagulants indirectes, el que augmenta la probabilitat de sagnat, i β-bloquejants, que condueixen a la bradicàrdia i la hipotensió. Potser la inhibició del metabolisme dels anticoagulants indirectes quinidina. El desenvolupament de la cooperació amb tals efectes secundaris poden ser greus curs. El cloramfenicol inhibeix l'intercanvi d'tolbutamida, difenilhidantoína i neodikumarina (bïskwmacetata etílic). Es descriu el desenvolupament de coma hipoglucèmic en teràpia de combinació amb cloramfenicol i tolbutamida. Conegut casos fatals mentre es nomena als pacients azatioprina o mercaptopurina i al·lopurinol, la inhibició de la xantina oxidasa i alenteix el metabolisme dels fàrmacs immunosupressors.

La capacitat d'alguns agents de violar el metabolisme d'altres vegades utilitzen deliberadament en la pràctica mèdica. Per Exemple, Disulfiram s'utilitza en el tractament de l'alcoholisme. Aquesta droga bloqueja el metabolisme d'etanol en acetaldehid pas, l'acumulació que causa malestar. De la mateixa manera, també hi ha agents antidiabètics metronidazole i del grup de les sulfonilurees.

Una mena de bloqueig de l'activitat de l'enzim s'utilitza en casos d'intoxicació amb alcohol metílic, La toxicitat es va determinar el formaldehid format en el cos sota la influència de l'enzim alcohol deshidrogenasa. També catalitza la conversió d'etanol a acetaldehid, i l'afinitat de l'enzim per l'alcohol etílic per sobre, de metil. Per tant, si vostè està entre els dos l'alcohol, l'enzim catalitza la biotransformació principalment etanol, i formaldehid, tenir significativament més gran toxicitat, chyem uksusnyi aldehid, format en menys. Així, L'alcohol etílic pot ser utilitzat com un antídot (Els antídots) En cas d'enverinament amb alcohol metílic.

L'etanol canvia biotransformació de moltes substàncies medicinals. Només ús que bloqueja inactivació i diversos fàrmacs poden potenciar el seu efecte. En l'etapa inicial de l'activitat dels enzims microsomals alcoholisme fetge pot augmentar, que condueix a un debilitament de l'acció dels fàrmacs a causa de l'acceleració de la biotransformació. Oposat, en les etapes posteriors de l'alcoholisme, quan molts de fetge violats, hauria de ser considerat, que l'acció dels fàrmacs, biotransformació es troben en el fetge es trenca, pot empitjorar significativament.

Les interaccions medicamentoses a nivell del metabolisme es poden realitzar a través del canvi en el flux sanguini hepàtic. Conegut, que els factors que limiten el metabolisme dels fàrmacs amb un efecte pronunciat eliminació primària (propranolol, verapamil, i similars.) - És la quantitat de flux sanguini hepàtic i en menor mesura de l'activitat dels hepatòcits. En aquest sentit, alguna droga, reduir un flux sanguini hepàtic regional, la reducció de la taxa metabòlica dels grups de fàrmacs i augmentar el seu contingut en el plasma sanguini.