Voriconazol

Quan ATH:
J02AC03

Característica.

Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.

Белый или светлоокрашенный порошок. Pes molecular 349,31.

Accions farmacològiques.
Antifúngica.

Sol·licitud.

Инвазивный aspergil·losi; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (Incloent Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; кандидоз пищевода, causat Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, causat Scedosporium spp. i Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (inclòs. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Contraindicacions.

Hipersensibilitat, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, сиролимусом, Alcaloides Claviceps purpurea (ergotamina, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (tals com el fenobarbital), ritonavir (400 mg cada 12 no), эфавирензом (cm. "Interacció").

S'apliquen restriccions.

Гиперчувствительность к другим азолам, insuficiència hepàtica severa, insuficiència renal greu (quan s'administra parenteralmente), Edat de 2 anys (Seguretat i eficàcia no han estat establertes).

Embaràs i lactància.

Els estudis en animals han demostrat, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (paladar hendido, гидронефроз/гидроуретер), dosi inicial 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (en 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Crani, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Categoria accions resulten en FDA - D. (Hi ha evidència del risc d'efectes adversos dels fàrmacs sobre el fetus humà, obtingut en la investigació o en la pràctica, No obstant això, els beneficis potencials, associats amb les drogues a embarassada, poden justificar el seu ús, tot i la possible risc, si es necessita la droga en situacions que amenacen la vida o malaltia greu, quan els agents més segurs no han de ser utilitzats o són ineficaços.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, excepte, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Efectes secundaris.

Les reaccions adverses més comunes, marcada en els assajos clínics, Vam tenir la discapacitat visual, febre, erupció, vòmits, nàusea, diarrea, mal de cap, septicèmia, edema perifèric, dolor abdominal, trastorns respiratoris. La millora dels indicadors de les proves hepàtiques, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, associat amb el tractament, que amb més freqüència va conduir a la interrupció del tractament amb Voriconazole.

Efectes secundaris, observat en usar voriconazol i, potser, Ells s'han associat amb el tractament de la (n = 1493):

Des del sistema nerviós i els òrgans sensorials: mal de cap (3,2%), al·lucinacions (2,5%), mareig (1,3%), visió borrosa (20,6%), fotofòbia (2,4%), canvi de color (1,3%), sagnat a la retina (0,2%).

Sistema cardio-vascular i la sang (hematopoesi, hemostàsia): taquicàrdia (2,5%), augment de la pressió arterial (1,9%), disminució de la pressió arterial (1,7%, vasodilatació (1,5%), trombocitopènia (0,5%), anèmia (0,1%), leucopènia (0,3%), pancitopènia (0,1%).

Des del tracte digestiu: nàusea (5,9%), vòmits (4,8%), anomalies de les proves de funció hepàtica (2,7%), augmentar en les proves de funció hepàtica (1,9%), inclòs. augment d'AP (3,6%), ÉS (1,9%), OR (1,8%), bilirubina (0,8%); dolor abdominal (1,7%), diarrea (1,1%), icterícia colestàsica (1,1%), boca seca (1,0%), icterícia (0,2%).

Amb el sistema genitourinari: edema perifèric (1,1%), deteriorament de la funció renal (0,5%), fallada renal aguda (0,5%), augment de la creatinina (0,3%).

Reaccions al·lèrgiques: erupció (5,8%), exantema maculopapular (1,1%), picor (1,1%).

Un altre: febre (6,2%), calfreds (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), mal de pit (0,9%).

Alteracions visuals. Quan el tractament amb Voriconazole de la discapacitat visual freqüent. Aproximadament 30% els pacients que experimenten una violació de la percepció visual: visió borrosa, canvis en la visió dels colors o fotofòbia. Alteracions visuals són transitoris i completament reversibles, en la majoria dels casos desapareixen espontàniament en 60 m. L'ús repetit de voriconazol marcat debilitament de la seva gravetat. Alteracions visuals solen expressar-se fàcilment, poques vegades requereixen la suspensió del tractament i no donar lloc a les conseqüències a llarg termini. La deficiència visual pot estar associat amb majors concentracions plasmàtiques i / o dosi de la droga.

El mecanisme del seu desenvolupament no és coneguda, encara que, probable, PM actua sobre la retina. En estudiar l'efecte de voriconazol sobre la funció retiniana en voluntaris sans va mostrar una reducció en l'amplitud de les ones en el electrorretinograma (Rpm). Els canvis en el ERG no augmenta amb el tractament continuat per 29 dia i van desaparèixer per complet després de l'abolició de voriconazol. L'efecte d'un tractament a llarg termini amb voriconazol (Més 29 dia) en la funció visual no es coneix.

Reaccions de la pell. Sovint s'esmenta en l'aplicació de les reaccions cutànies voriconazol, però cal tenir en compte, aquests pacients tenien condicions mèdiques subjacents serioses vos amb altres medicaments. En la majoria dels casos les lesions es van expressar lleugerament o moderadament. En casos rars, el tractament amb Voriconazole desenvolupar reaccions cutànies greus, incloent la síndrome de Stevens-Johnson, necròlisi epidèrmica tòxica i eritema multiforme.

Quan l'erupció, el pacient ha de ser monitoritzat acuradament, i la progressió de la pell canvia voriconazol aconsellable cancel·lar. Pacients, rebent teràpia a llarg termini amb voriconazol, poden desenvolupar reaccions cutànies de fotosensibilitat (cm. Precaucions).

Els efectes secundaris menys comuns, vstrechavshyesya en <1% Tots els pacients, voriconazol poluchavshih, incloent voluntaris sans (total n = 2090):

Des del sistema nerviós i els òrgans sensorials: astènia, confusió, depressió, alarma, tremolor, ažitaciâ, parestèsia, atàxia, cephaledema, giperesteziya, La síndrome de Guillain Barre, síndrome extrapiramidal, nistagme, la reducció o la millora de la percepció visual, туман перед глазами, .Aloe, neuritis òptica, inflor de la papil nervi òptic, escleritis, diplopia, trastorns oculomotors, Aglia, atròfia òptica, нарушение вкусового восприятия.

Sistema cardio-vascular i la sang (hematopoesi, hemostàsia): предсердная или желудочковая аритмия, bradicàrdia, taquicàrdia supraventricular, D'блокада, ʙigeminija, Prolongació de l'interval QT, La fibril·lació ventricular, kardiomegalija, cardiomiopatia, геморрагический/ишемический инсульт, insuficiència cardíaca, endokardit, arítmia, aturada cardíaca, infart de miocardi, tromboflebit, flebitis, anèmia (inclòs. macro-, normo- или микроцитарная, мегалобластная, aplàstica), limfadenopatia, agranulocitosi, DIC, Lymphangitis.

Des del sistema respiratori: síndrome de dificultat respiratòria, edema pulmonar, sinusitis.

Des del tracte digestiu: peritonitis, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubina, quilitis, colelitiasi, colecistitis, restrenyiment, duodenitis, engrandiment del fetge, gingivitis, glositis, hepatitis, insuficiència hepàtica, pancreatitis, inflor de la llengua, colitis psevdomembranoznыy, pechenochnaya coma.

Amb el sistema genitourinari: hematúria, повышение остаточного азота мочевины, albuminúria, jade, necrosi tubular renal.

Per a la pell: fotosensibilitat, alopècia, dermatitis exfoliativa, porpra, necròlisi epidèrmica tòxica (Síndrome de Lyell), èczema, psoriasi, eritema exudativo maligna (Síndrome de Stevens-Johnson), urticària, angioedema, lupus eritematós discoide, eritema multiforme.

Reaccions al·lèrgiques: edema, inflamació de la cara, reaccions anafilàctiques (inclòs. enrogiment, Transpiració, taquicàrdia, dispnea, l'estat inconscient de, nàusea, зуд и кожная сыпь).

Un altre: ascites, cel·lulitis, símptomes similars a la grip, hipertèrmia, síndrome de dolor (inclòs. mal d'esquena, боль в боку, боль в тазовой области, dolor de pit), artritis, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, infecció, inclòs. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, septicèmia, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- или гипотиреоз, gipoglikemiâ, hipercolesterolèmia, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, voriconazol poluchavshih, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Reaccions, associats amb la infusió. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, Febre, Transpiració, taxikardiju, Opressió al pit, falta d'alè, l'estat inconscient de, nàusea, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Precaucions).

Cooperació.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicina (индуктор CYP450) — рифампицин (600 mg 1 un cop al dia) снижает С_màx в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 i 96% respectivament. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Contra").

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 mg cada 12 no) снижает С_màx в равновесном состоянии и AUC_τ vorikonazola, ingerible, de mitjana 66 i 82% respectivament. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Establert, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_màx в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg cada 12 no) contraindicat (cm. "Contra").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, inclòs. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Contra").

Èfavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_màx i AUC_τ вориконазола в среднем на 61 i 77% respectivament. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg dins de cada 12 ч в первый день, després 200 mg dins de cada 12 h per 8 dia) повышает равновесную С_màx i AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 i 44% respectivament. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Contra").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

terfenadina, astemizol, cisaprida, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Contra").

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_màx i AUC_τ сиролимуса (2 dosi mg) en 556 i 1014% respectivament. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Contra").

Alcaloides del sègol banyut (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Contra").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, s'enumeren a continuació. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

La ciclosporina (субстрат CYP3A4) — у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_màx i AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 i 70% respectivament. При назначении вориконазола больным, rebre Graf, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_màx i AUC_τ такролимуса (0,1 mg / kg un cop) en 117 i 221% respectivament. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Warfarina (субстрат CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 un cop al dia) amb warfarina (30 dosi mg) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenocumarol (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Statynы (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Les benzodiazepines (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Fenitoína (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, quan els beneficis esperats superen els riscos potencials. Fenitoína (300 mg 1 un cop al dia) снижает С_màx i AUC_τ вориконазола на 49 i 69% respectivament. Voriconazol (400 mg 2 un cop al dia) повышает С_màx i AUC_τ fenitoïna (300 mg 1 un cop al dia) en 67 i 81% respectivament. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg cada 12 ч в/в или с 200 a 400 mg cada 12 ч внутрь (со 100 a 200 mg cada 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Rifabutina (индуктор CYP450) — рифабутин (300 mg 1 un cop al dia) снижает С_màx i AUC_τ vorikonazola (200 mg 2 un cop al dia) en 69 i 78% respectivament. При одновременном назначении рифабутина С_màx i AUC_τ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 i 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 un cop al dia. При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза в сутки С_màx i AUC_τ соответственно на 104 i 87% superior, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 un cop al dia. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза в сутки повышает С_màx i AUC_τ рифабутина на 195 i 331% respectivament. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg cada 12 ч в/в или с 200 a 350 mg cada 12 ч внутрь (со 100 a 200 mg cada 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazol (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 un cop al dia) повышает С_màx i AUC_τ вориконазола на 15 i 41% respectivament. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_màx i AUC_τ омепразола на 116 i 280% respectivament. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования in vitro espectacle, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

La cimetidina (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 un cop al dia) вызывает повышение С_màx i AUC_τ вориконазола на 18 i 23% respectivament.

Ranitidina (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 un cop al dia) не оказывает значимого влияния на С_màx i AUC_τ vorikonazola.

Макролиды — эритромицин (ингибитор CYP3A4, 1 g 2 un cop al dia) и азитромицин (500 mg 1 un cop al dia) не оказывают существенного влияния на С_màx i AUC_τ vorikonazola.

La prednisolona (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_màx i AUC_τ prednisolona (60 dosi mg) en 11 i 34% respectivament.

La digoxina (транспорт, oposredovannыy P-glicoproteïna) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_màx i AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 un cop al dia).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_màx i AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g un cop).

Sulfat de indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 un cop al dia) не оказывает существенного влияния на С_màx i AUC_τ vorikonazola. Вориконазол существенно не влияет на C_màx, C_min i AUC_τ индинавира сульфата (800 mg 3 un cop al dia).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Incompatibilitat Farmacèutica. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% la a/en infusió, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Sobredosi.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (nens, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Tractament: teràpia simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Dosificació i Administració.

B /, dins. Dins, per 1 hores abans o després 1 hores després dels àpats. B /, infusió, со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Tractament (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (primer 24 no), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg cada 12 no, dosi de manteniment (после первых 24 no) — 3–4 мг/кг каждые 12 no (depenent de l'evidència).

Dins, adults i nens grans 12 anys, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg cada 12 no, suport - 200 mg cada 12 no; pes en néixer inferior 40 kg: насыщающая доза — 200 mg cada 12 no, suport - 100 mg cada 12 no. Опыт применения у детей от 2 a 12 anys limitada, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl creatinina <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, excepte, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (OR, ACT), No es requereix ajust de la dosi. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 vegades. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, quan els beneficis esperats superen els riscos potencials, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Precaucions.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (Serologia, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (CIG) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, no s'estableix.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, cardiomiopatia, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, inclòs. fatal). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, probablement, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (estudis de laboratori, inclòs. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. A més, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительной терапии. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, inclòs. туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, per exemple,, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.