VFEND (Píndoles)

793 18 minuts llegits

Material actiu: voriconazole
Quan ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
ICD-10 codis (testimoni): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Quan CSF: 08.01.01
Fabricant: HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Co. KG (Alemanya)

Forma de dosificació, composició i embalatge

Píndoles, recobert blanc o gairebé blanc, rodó, lenticular, Gravat “Pfizer” en un costat i “VOR50” – un altre.

	1 llengüeta.
voriconazol	50 mg

Excipients: lactosa monohidrat, midó pre-gelatinitzat, Croscarmelosa de sodi, povidona, estearat de magnesi.

La composició de la closca: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Diòxid de titani, lactosa monohidrat, triacetat de glicerol).

2 Ordinador personal. – ampolles (1) – paquets de cartró.
7 Ordinador personal. – ampolles (1) – paquets de cartró.
7 Ordinador personal. – ampolles (2) – paquets de cartró.
7 Ordinador personal. – ampolles (4) – paquets de cartró.
7 Ordinador personal. – ampolles (8) – paquets de cartró.
10 Ordinador personal. – ampolles (1) – paquets de cartró.
10 Ordinador personal. – ampolles (3) – paquets de cartró.
10 Ordinador personal. – ampolles (5) – paquets de cartró.
10 Ordinador personal. – ampolles (10) – paquets de cartró.

Píndoles, recobert blanc o gairebé blanc, oblongo, lenticular, Gravat “Pfizer” en un costat i “VOR200” – un altre.

	1 llengüeta.
voriconazol	200 mg

Excipients: lactosa monohidrat, midó pre-gelatinitzat, Croscarmelosa de sodi, povidona, estearat de magnesi.

La composició de la closca: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Diòxid de titani, lactosa monohidrat, triacetat de glicerol).

Accions farmacològiques

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, actiu contra Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 a 2 ug / ml.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Farmacocinètica

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Absorció i distribució

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 mg 2 vegades / dia a 300 mg 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 vegades. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 no. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) dosi, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_màx els nivells plasmàtics assolits després 1-2 h després de l'administració. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_màx и AUC снижаются на 34% i 24% respectivament. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / kg, что указывает на активное распределение препарата в ткани. La unió a proteïnes plasmàtiques és 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Metabolisme i excreció

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 vegades més gran, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 vegades més gran, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% i 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Una gran part de la (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 mg. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Farmacocinètica en situacions clíniques especials

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_màx и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% i 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 anys). Значимых различий C_màx и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 anys) no.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_màx и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 anys) en 61% i 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 anys). Значимых различий C_màx и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 anys) и здоровых молодых женщин (18-45 anys) no.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Средние C_ss препарата в плазме крови у детей, получающих препарат в дозе 4 mg / kg cada 12 no, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 mg / kg cada 12 no. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 a 12 s és 4 mg / kg cada 12 no.

Insuficiència renal. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (CC 41-60 ml / min) до тяжелых (CC menys de 20 ml / min) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Funció hepàtica anormal. Després d'una dosi oral única de la droga 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) en 233% superior, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Classe B de Child-Pugh), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 mg 2 vegades / dia, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 mg 2 vegades / dia. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (classe C de Child-Pugh) no.

Testimoni

— инвазивный аспергиллез;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Règim de dosificació

El medicament es pren per via oral per 1 h o a través 1 hores després dels àpats.

Adults Вифенд^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Testimoni	Пациенты с массой тела ≥40 кг	Пациенты с массой тела <40 kg
Насыщающая доза (primer 24 no)
При всех показаниях	400 mg cada 12 no	200 mg cada 12 no
Dosis de manteniment (после первых 24 no)
Prevenció “прорывных” Infeccions	200 mg cada 12 no	100 mg cada 12 no
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, инвазивный аспергиллез	200 mg cada 12 no	100 mg cada 12 no
Infecció, вызванные Scedosporium и Fusarium	200 mg cada 12 no	100 mg cada 12 no
Другие серьезные инфекции, causada per fongs	200 mg cada 12 no	100 mg cada 12 no
Кандидоз пищевода	200 mg cada 12 no	100 mg cada 12 no

Selecció de la dosi

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 mg cada 12 no, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 mg cada 12 no.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 mg cada 12 ч внутрь (o 100 mg cada 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 a 400 mg cada 12 no (со 100 mg 200 mg cada 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 a 350 mg cada 12 no (со 100 mg 200 mg cada 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования en pacients d'edat avançada no requerit.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 ml / min.

En остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (OR, ÉS) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 vegades.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® en nens limitat, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у nens en edat 2 a 12 anys, использованные в фармакокинетических исследованиях, es presenten a la Taula.

Dosi	Ingestió
Насыщающая доза (primer 24 no)	6 mg / kg cada 12 no
Dosi de manteniment (после первых 24 no)	4 mg / kg cada 12 no

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 mg, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

A nens en edat 12 anys abans 16 anys режим дозирования препарата такой же, com per a adults.

Efecte col·lateral

Наиболее распространенные побочные реакции: discapacitat visual, febre, erupció, vòmits, nàusea, diarrea, mal de cap, edema perifèric, dolor abdominal. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, probablement, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: A Quin – ≥10%; sovint – ≥ 1% a <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% a <0.1%.

Des del cos com un tot: очень часто – лихорадка, edema perifèric; часто – ознобы, astènia, mal de pit, реакции и воспаление в месте инъекции, símptomes similars a la grip.

Sistema cardiovascular: часто – снижение АД, tromboflebit, flebitis; редко – предсердные аритмии, bradicàrdia, taquicàrdia, arítmies ventriculars, Prolongació de l'interval QT, La fibril·lació ventricular; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, bloqueig peus feix Guisa, узловые аритмии.

Des del sistema digestiu: очень часто – тошнота, vòmits, diarrea, mal de panxa; часто – повышение активности АЛТ, ÉS, Fosfatasa alcalina, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, icterícia, quilitis, gastroenteritis, colèstasi; редко – холецистит, colelitiasi, restrenyiment, duodenitis, dispèpsia, engrandiment del fetge, gingivitis, glositis, hepatitis, insuficiència hepàtica, pancreatitis, inflor de la llengua, peritonitis; очень редко – псевдомембранозный колит, pechenochnaya coma. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, hepatitis, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Per part del sistema endocrí: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

Reaccions al·lèrgiques: rarament – аллергические и анафилактоидные реакции, necròlisi epidèrmica tòxica, Síndrome de Stevens-Johnson, urticària; molt poques vegades-angioneurotic l'edema, lupus eritematós discoide, eritema multiforme.

Des del sistema hematopoètic: часто – тромбоцитопения, anèmia (inclòs. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, aplàstica), leucopènia, pancitopènia; редко – лимфаденопатия, agranulocitosi, eozinofilija, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, supressió de l'hematopoesi de la medul·la òssia; очень редко – лимфангит.

Metabolisme: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

A la part del sistema múscul-esquelètic: sovint – mal d'esquena; редко – артрит.

Des del sistema nerviós central i perifèric: очень часто – головная боль; sovint, marejos, al·lucinacions, confusió, depressió, alarma, tremolor, ažitaciâ, parestèsia; poques vegades - l'atàxia, cephaledema, hipertensió intracranial, gipesteziya, nistagme, desmai; очень редко – синдром Гийенна-Барре, crisi okulomotornыy, síndrome extrapiramidal, insomni, encefalopatia, сонливость во время инфузии.

El sistema respiratori: часто – респираторный дистресс-синдром, edema pulmonar, sinusitis.

Reaccions dermatològiques: очень часто – сыпь; часто – зуд, exantema maculopapular, fotosensibilitat, alopècia, dermatitis exfoliativa, inflamació de la cara, porpra; редко – экзема, psoriasi. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

A partir dels sentits: sovint – discapacitat visual (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, fotofòbia); редко – блефарит, neuritis òptica, inflor de la papil nervi òptic, escleritis, нарушение вкусового восприятия, diplopia; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, Aglia, atròfia òptica, gipoakuziя, tinnitus. Зрительные нарушения отмечаются часто (aproximadament 30% visió borrosa, изменения цветового зрения, fotofòbia), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 m, легко выражены, poques vegades requereixen la suspensió del tractament i no donar lloc a les conseqüències a llarg termini. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 dia i van desaparèixer per complet després de l'abolició de voriconazol. Эффект более длительного (Més 29 dia) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Des del sistema urinari: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, fallada renal aguda, hematúria; редко – повышение остаточного азота мочевины, albuminúria, jade; очень редко – некроз почечных канальцев.

Contraindicacions

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, cisaprida, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);

- Hipersensibilitat a la droga.

D' precaució назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены.

Embaràs i lactància

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, excepte, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

A estudis experimentals Trobat Animal, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (alletament), excepte, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Les dones en edat reproductiva должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Precaucions

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, no s'estableix.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, cardiomiopatia, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Durant el període d'ús de la droga ha de ser supervisat funció renal (inclòs. el nivell de creatinina en el sèrum).

Reaccions dermatològiques

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Pacients, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Fenitoína

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutina

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Utilització a Pediatria

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® en menors 2 anys no s'estableix.

Efectes sobre la capacitat per conduir vehicles i mecanismes de gestió

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, com, per exemple,, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Sobredosi

Tractament: антидот не известен, si cal, la teràpia simptomàtica, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Interaccions Amb La Drogues

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Комбинации, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

En una aplicació amb rifampicina (индуктор CYP450) dosi 600 мг/сут C_màx и AUC вориконазола снижаются на 93% i 96% respectivament (такая комбинация противопоказана).

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) dosi 400 mg cada 12 ч снижал C_màx в равновесном состоянии и AUC вориконазола, ingerible, de mitjana 66% i 82% respectivament. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Establert, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_màx в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 mg cada 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_màx вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (такие комбинации противопоказаны).

Комбинации, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) dosi 400 mg 2 vegades / dia (C)_màx и AUC вориконазола повышаются на 18% i 23% respectivament.

Ранитидин в дозе 150 mg 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_màx и AUC вориконазола.

Eritromicina (ингибитор CYP3A4) a una taxa d'aplicació 1 g 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 mg 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_màx и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_màx и AUC сиролимуса (2 dosi mg) en 556% i 1014% respectivament.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма.

Комбинации, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_màx и AUC циклоспорина, Almenys, en 13% i 70% respectivament, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, rebre Graf, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_màx и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 mg / kg un cop) en 117% i 221% respectivament, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (dosi 300 mg 2 vegades / dia) и варфарина (30 mg 1 temps / dia) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, atenokumarola (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – толбутамида, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – vincristina, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Комбинации, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_màx и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 dosi mg, en 11% i 34% respectivament.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_màx и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 mg 1 temps / dia.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_màx и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 g.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® efavirenz (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 mg 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_màx и AUC вориконазола в среднем на 61% i 77% respectivament. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg dins de cada 12 ч в первый день, després 200 mg dins de cada 12 h per 8 dia) повышает равновесную C_màx и AUC эфавиренза в среднем на 38% i 44% respectivament (данная комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 temps / dia, disminueix C_màx и AUC вориконазола на 49% i 69% respectivament; а вориконазол (400 mg 2 vegades / dia) повышает C_màx и AUC фенитоина на 67% i 81% respectivament (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 раз/сут снижает C_màx и AUC вориконазола (200 mg 1 temps / dia) en 69% i 78% respectivament. При совместном применении с рифабутином C_màx и AUC вориконазола (350 mg 2 vegades / dia) составляет соответственно 96% i 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 mg 2 vegades / dia). При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза/сут С_màx и AUC соответственно на 104% i 87% superior, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 vegades / dia. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза/сут повышает C_màx и AUC рифабутина на 195% i 331% respectivament. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (per exemple,, uveïtis).

При совместном применении в дозе 40 mg 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает C_màx и AUC вориконазола на 15% i 41% respectivament, а вориконазол повышает C_màx и AUC омепразола на 116% i 280% respectivament (Conseqüentment, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPasa, которые являются субстратами CYP2C19.

Indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 mg 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_màx и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_màx и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (saquinavir, amprenavir, El nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) hauria de ser considerat, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Voriconazol, Successivament, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Condicions de subministrament de les farmàcies

El fàrmac es distribueix sota la prescripció.

Condicions i termes

El medicament s'ha de mantenir fora de l'abast dels nens en o per sobre de 30 ° C. Període de validesa – 3 any.

Vladimir Andreevich Didenko

793 18 minuts llegits