TAJVERB

Material actiu: Лапатиниб
Quan ATH: L01XE07
CCF: Medicament contra el càncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
ICD-10 codis (testimoni): C50
Quan CSF: 22.06
Fabricant: GlaxoSmithKline Trading Company (Rússia)

Forma de dosificació, composició i embalatge

Píndoles, Cinema-revestit color groc, oval, lenticular, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Excipients: cel·lulosa microcristal·lina, povidona K30, carboximetil midó sòdic (Escriu Un), estearat de magnesi.

La composició de la pel·lícula de revestiment: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Diòxid de titani, vermell d'òxid de ferro (E172), òxid de ferro groc (E172), Macrogol 400, polisorbat 80).

10 Ordinador personal. – ampolles (7) – paquets de cartró (2) – упаковка.

Accions farmacològiques

Medicament contra el càncer. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Estudis in vitro han demostrat, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). També, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, així com preparacions, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Eficàcia clínica i seguretat

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Els resultats de l'estudi van mostrar, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmacocinètica

Absorció

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 a 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 no (abast 0-1.5 no). D'_MAKH Es va aconseguir aproximadament 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^màx в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. El AUC 3 i 4 vegades, C_màx aproximadament 2.5 i 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, respectivament.

Distribució

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (més que 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolisme

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

En voluntaris sans, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) dosi 200 mg 2 vegades / dia, durant 7 dia, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 vegades, T_1/2 – en 1.7 vegades.

En voluntaris sans, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) dosi 100 mg 2 vegades / dia, durant 3 дней и 200 mg 2 vegades / dia per 17 dia, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Deducció

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 no.

В основном выводится кишечником – mitjana 27% en forma inalterada, Menys 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmacocinètica en situacions clíniques especials

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n = 4) disfunció hepàtica. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% i 85% respectivament.

Testimoni

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-receptors, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pacients, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Règim de dosificació

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, amb experiència en l'ús de fàrmacs anticàncer. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 fitxa.)/d, només, diari. Лапатиниб принимают за 1 hores abans o després de 1 h postprandial.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, és a dir,. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, no ha de.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, en 2 admissió (tots 12 no), ежедневно с 1-го по 14-й дни, tots 21 dia. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min després del dinar.

Опыта применения препарата у nens no

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (pacients grans).

Els pacients amb insuficiència renal mode de correcció no s'exigeix.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg / dia) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dia, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dia.

Efecte col·lateral

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

La incidència d'esdeveniments adversos va ser classificat com segueix:: A Quin (≥1 / 10), sovint (≥1 / 100, <1/10), algunes vegades (≥1 / 1000, <1/100), rarament (≥1 / 10 000, <1/1000), rarament (<1/10 000), incloent-hi els casos individuals.

Монотерапия лапатинибом

Des del sistema digestiu: A Quin – anorèxia, diarrea (которая может приводить к дегидратации), nàusea, vòmits; algunes vegades – giperʙiliruʙinemija, повышение уровня АЛТ, ÉS, Fosfatasa alcalina.

Sistema cardiovascular: sovint – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – simptomàtic). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pacients (dispnea, insuficiència cardíaca, palpitacions).

El sistema respiratori: algunes vegades – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Reaccions dermatològiques: A Quin – erupció (включая акне).

Des del cos com un tot: A Quin – debilitat.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Des del sistema digestiu: A Quin – dispèpsia.

Reaccions dermatològiques: A Quin – xerosi.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Des del sistema digestiu: A Quin – estomatitis, restrenyiment, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Reaccions dermatològiques: A Quin – ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Des del cos com un tot: A Quin – mukozit.

A la part del sistema múscul-esquelètic: A Quin – боли в спине и конечностях.

SNC: A Quin – insomni; sovint – mal de cap.

Contraindicacions

- Embaràs;

- Lactància (alletament);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

D' precaució Cal designar producte Units, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Embaràs i lactància

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Les dones en edat fèrtil должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, i, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. При применении в дозах, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, al mateix temps, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Desconegut, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Precaucions

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, amb l'experiència de la quimioteràpia.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 setmanes de tractament, normalment, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Efectes sobre la capacitat per conduir vehicles i mecanismes de gestió

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. No obstant, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Sobredosi

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Els símptomes: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Tractament: teràpia simptomaticheskaya. L'hemodiàlisi no és eficaç. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Interaccions Amb La Drogues

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (per exemple,, ketoconazol, itraconazol, suc de raïm) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / dia, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Però, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (per exemple,, rifampicina, Carbamazepina, fenitoïna) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / dia a 4500 mg / dia. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (per exemple,, digoksina), BCRP (per exemple,, топотекана) и ОАТР1В1 (per exemple,, rosuvastatina).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Condicions de subministrament de les farmàcies

El fàrmac es distribueix sota la prescripció.

Condicions i termes

El medicament s'ha de mantenir fora de l'abast dels nens en o per sobre de 30 ° C. Durada – 2 any.