Tacrolimus (Codi ATC L04AD02)
Quan ATH:
L04AD02
Accions farmacològiques
El tacrolimus s'uneix a la proteïna citosòlica (FKBP12), responsable de l'acumulació intracel·lular del fàrmac. Complex FKBP12-tacrolimus de manera específica i competitiva la interacció amb la calcineurina l'inhibeix, que condueix a la inhibició depenent del calci de les vies de transducció de senyalització de cèl·lules T i a la prevenció de la transcripció d'un grup discret de gens de limfocines. Suprimeix la formació de limfòcits citotòxics, que, abans de res, responsable del rebuig del trasplantament, redueix l'activació de les cèl·lules T, Proliferació de cèl·lules B dependents de cèl·lules T helper, així com la formació de limfocines (com les interleucines-2, i 3 i interferó gamma), expressió del receptor d'interleucina-2.
Farmacocinètica
S'absorbeix principalment del tracte gastrointestinal superior. Menjar un àpat moderat en greixos redueix la taxa i l'abast de l'absorció, redueix l'AUC en 27% i Cmax de 50%, augmenta el TCmax en 173%. La secreció biliar no afecta l'absorció. TCmax - 1-3 h. En alguns pacients, el fàrmac s'absorbeix contínuament durant un llarg període, aconseguint un perfil d'absorció relativament pla. TCss — 3 dies després de l'administració oral 0,3 mg/kg/dia en pacients amb trasplantament hepàtic. Hi ha una correlació pronunciada entre AUC i Cmin a la sang en arribar a Css. La distribució després de l'administració intravenosa del fàrmac és bifàsica.. S'uneix significativament als glòbuls vermells. La relació de distribució de les concentracions plasmàtiques a la sang sencera és: 20:1. Proteïnes Contactar - 98,8% (principalment amb albúmina sèrica i glicoproteïna àcida alfa1). Àmpliament distribuïda en el cos. Volum de distribució en plasma - 1300 l, en sang sencera - 47,6 l. Liquidació total (per concentracions en sang sencera) - de mitjana 2,25 l /; en pacients adults amb trasplantament de fetge i ronyó - 4,1 l / h 6,7 l / h, respectivament. En nens amb un trasplantament de fetge, l'eliminació total és 2 vegades més gran, que en pacients adults amb trasplantament hepàtic. Substancialment metabolitzat al fetge amb la participació de CYP3A4 amb la formació 8 metabòlits, un dels quals té una activitat immunosupressora important. T1/2 de sang sencera - aprox. 43 no; en pacients adults i nens amb trasplantament de fetge - 11,7 i h 12,4 h, respectivament, en pacients adults amb trasplantament de ronyó - 15,6 no. Després de l'administració IV i oral, s'excreta principalment per les femtes, 2% excretat en l'orina. Menys 1% excreta sense canvis.
Testimoni
Prevenció i tractament del rebuig de l'al·loempelt hepàtic, ronyó i cor, inclòs. resistent als règims de teràpia immunosupressora estàndard.
Contraindicacions
Hipersensibilitat (inclòs. a macròlids i oli de ricí hidrogenat polioxietilat (HСО-60)).
Règim de dosificació
Dins i per via intravenosa. Dosi va recollir de forma individual, depenent dels resultats del seguiment de la concentració del fàrmac a la sang.
Dins: La dosi diària es divideix en 2 admissió (al matí ia la tarda). Les càpsules s'han de prendre immediatament després de treure-les del blister., amb l'estómac buit o després 1 hores abans o 2-3 hores després dels àpats, empassar sencer, amb una mica de líquid (preferentment aigua) o, si cal, el contingut de les càpsules es pot dissoldre en aigua i administrar a través d'una sonda nasogàstrica..
No es recomana injectar com a corrent! Només s'han d'utilitzar solucions clares i incolores. B / degoteig (5 mg/ml diluït 5% o dextrosa 0,9% solució de NaCl). La concentració de la solució d'infusió ha de variar entre 0,004 i 0,1 mg/ml. Volum total d'infusions per 24 h — 20–500 ml.
Trasplantament de rostit
Immunosupressió primària en adults: per via oral - 0,1-0,2 mg/kg/dia. L'ús del fàrmac s'ha de començar després 12 h un cop finalitzada l'operació. Si l'estat del pacient no permet prendre el fàrmac per via oral, Infusió IV - 0,01–0,05 mg/kg/dia per a 24 no. Immunosupressió primària en nens: перорально — 0,3 mg / kg / dia. Si l'estat del pacient no permet prendre el fàrmac per via oral, infusió intravenosa - 0,05 mg / kg / dia per 24 no.
Teràpia de manteniment en adults i nens: la dosi sol ser reduïda; en alguns casos, el tacrolimus es pot utilitzar com a monoteràpia bàsica (retirada de fàrmacs immunosupressors concomitants). La millora de l'estat del pacient després del trasplantament pot alterar la farmacocinètica del tacrolimus, que pot requerir un ajust de dosi del fàrmac. Els nens solen requerir dosis d'1,5 a 2 vegades més altes que les dosis d'adults.
Tractament del rebuig en adults i nens: és necessari utilitzar dosis més altes de tacrolimus en combinació amb GCS i cursos curts d'anticossos mono/policlonals. Si els signes de toxicitat, Pot requerir reducció de la dosi de tacrolimus.
El trasplantament de ronyó
Immunosupressió primària en adults: pacients, que no es porta a terme la teràpia bàsica (destinat a estimular la producció d'anticossos) перорально — 0,3 mg / kg / dia. El tractament farmacològic s'ha d'iniciar aproximadament 24 h un cop finalitzada l'operació.
Pacients, rebre teràpia bàsica a l'interior - 0,2 mg / kg / dia. Si l'estat del pacient no permet prendre el fàrmac per via oral, / Goteo - 0,05-0,1 mg / kg / dia per 24 no.
Immunosupressió primària en nens: abans de la cirurgia - a l'interior 0,15 mg / kg. Després de la cirurgia - / degoteig 0,075-0,1 mg / kg / dia per 24 h amb la transició a la via oral 0,3 mg / kg / dia.
Teràpia de manteniment en adults i nens: la dosi sol ser reduïda; en alguns casos, el tacrolimus es pot utilitzar com a monoteràpia bàsica (retirada de fàrmacs immunosupressors concomitants). La millora de l'estat del pacient després del trasplantament pot alterar la farmacocinètica del tacrolimus, que pot requerir un ajust de dosi del fàrmac. Dosi va recollir de forma individual, d'acord amb els resultats de l'avaluació clínica del procés de rebuig i la tolerabilitat del fàrmac. Si els signes clínics de rebuig són evidents, cal considerar canviar el règim de teràpia immunosupressora.
Tractament del rebuig en adults i nens: és necessari utilitzar dosis més altes de tacrolimus en combinació amb GCS i cursos curts d'anticossos mono/policlonals. Si els signes de toxicitat, Pot requerir reducció de la dosi de tacrolimus.
Reacció de rebuig del trasplantament cardíac
Tractament inicial del rebuig: перорально — 0,3 mg / kg / dia. Si l'estat clínic del pacient no li permet prendre el fàrmac per via oral, infusió intravenosa - 0,05 mg / kg / dia per 24 no.
Els pacients amb insuficiència hepàtica greu poden requerir una reducció de la dosi; amb insuficiència renal crònica no cal ajustar la dosi, No obstant això, A causa dels efectes nefrotòxics del tacrolimus, es recomana un control atent de la funció renal (inclòs. concentració de creatinina sèrica, CC i diuresi).
Transferència de la teràpia amb ciclosporina: El tractament s'ha d'iniciar després de determinar la concentració de ciclosporina al plasma sanguini i l'estat clínic del pacient.. L'ús del fàrmac s'ha de posposar en presència d'augment de les concentracions de ciclosporina. A la pràctica, el tractament comença entre 12 i 24 hores després d'aturar la ciclosporina.. La teràpia s'inicia amb una dosi oral inicial, recomanat per a la immunosupressió primària en un al·loempelt específic (en adults i nens).
Efecte col·lateral
A Quin (Més 1/10); sovint (Més 1/100 Menys 1/10); no sovint (Més 1/1000 Menys 1/100); rarament (Més 1/10000 Menys 1/1000); rarament (Menys 1/10000, inclòs. casos aïllats).
Des de la CCC: molt sovint - augment de la pressió arterial, sovint - disminució de la pressió arterial, taquicàrdia, Arítmia, trastorns de la conducció, tromboembolisme, išemiâ, angina, malalties vasculars; no sovint - canvis a l'ECG, infart, CH, xoc, hipertròfia miocàrdica, aturada cardíaca.
Des del sistema digestiu: molt sovint - diarrea, nàusea, vòmits; sovint - disfunció gastrointestinal (inclòs. dispèpsia), augment de l'activitat dels enzims hepàtics, dolor abdominal, restrenyiment, canvi de pes, trastorns de la gana, inflamació i úlceres de la mucosa gastrointestinal, icterícia, disfunció de les vies biliars i de la vesícula biliar; amb poca freqüència - ascites, ili, gepatotoksichnostь, pancreatitis; rarament - insuficiència hepàtica.
Des del costat de l'hemopoesi: sovint - anèmia, leucopènia, trombocitopènia, gemorragija, leucocitosi, la coagulació de la sang humana; no sovint - inhibició de l'hematopoesi, inclòs. pancitopènia, trombotičeskaâ mikroangiopatia.
De la funció urinària: molt sovint - disfunció renal (inclòs. giperkreatininemiя); sovint - dany al teixit renal, fallada renal; no sovint - proteinúria.
Metabolisme: molt sovint - hiperglucèmia, hiperpotassèmia, giperglikemiâ; sovint - hipomagnesèmia, hiperlipidèmia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperuricèmia, hipocalcèmia, Acidosis, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; no sovint - hipoproteïnúria, giperfosfatemiя, augment de l'amilasa, gipoglikemiâ.
A la part del sistema múscul-esquelètic: sovint - convulsions; amb poca freqüència - miastènia, artritis.
Des del sistema nerviós i els òrgans sensorials: molt sovint - tremolor, mal de cap, insomni; sovint - disestèsia (inclòs. parestèsia), discapacitat visual, confusió, depressió, mareig, excitació, neuropatia, convulsions, atàxia, psicosi, ansietat, nerviosisme, alteració del son, alteració de la consciència, labilitat emocional, al·lucinacions, pèrdua de l'audició, aphronia, encefalopatia; no sovint - augment de la pressió intracranial, malalties dels ulls, amnèsia, Cataracta, trastorns de la parla, paràlisi, coma, sordesa; molt poques vegades - ceguesa.
El sistema respiratori: sovint - problemes respiratoris (inclòs. dispnea), vessament pleural; no sovint - atelectasia pulmonar, broncoespasme.
Per a la pell: sovint - picor, alopècia, erupció, Transpiració, acne, fotosensibilitat; no sovint - hirsutisme; rarament - síndrome de Lyell; molt rarament - síndrome de Stevens-Johnson.
Un altre: molt sovint - dolor localitzat (inclòs. artràlgia); sovint febre, edema perifèric, astènia, violació de la micció; no sovint - inflor dels genitals i vaginitis a les dones.
Neoplàsies: desenvolupament de tumors benignes i malignes, inclòs. associat amb el virus d'Epstein-Barr, malalties limfoproliferatives i càncer de pell.
Reaccions al lèrgiques i anaphylactic
Desenvolupament del virus, bacterià, malalties fúngiques i protozous; empitjorament de malalties infeccioses prèviament diagnosticades.
En casos rars, s'ha observat el desenvolupament d'hipertròfia ventricular o hipertròfia del septe interventricular del cor., registrat, com les miocardiopaties, abans de res, nens. Els factors de risc inclouen malalties cardíaques preexistents, ús de GCS, hipertensió arterial, renal deteriorada o funció hepàtica, infecció, gipergidratatsiya, inflor.
En cas d'injecció intravenosa o perivascular accidental, es pot produir irritació al lloc d'injecció..
Quan es pren per via oral, la incidència d'efectes secundaris és menor, que amb l'administració intravenosa.
Sobredosi. Els símptomes: tremolor, mal de cap, nàusea, vòmits, infecció, urticària, letargia, augment de la concentració de nitrogen ureic en sang i hipercreatininèmia, augment de l'ALT.
Tractament: simptomàtic; després de l'administració oral: rentat gàstric i/o ingesta d'adsorbents (Carbó activat). No hi ha antídot específic. A causa de l'elevat pes molecular, poca solubilitat en aigua i alta unió als glòbuls vermells i a les proteïnes del plasma sanguini, esperat, que la diàlisi no és efectiva. Pacients individuals (amb una concentració molt alta del fàrmac al plasma sanguini) l'hemofiltració i la diafiltració van ser efectives, reduir les concentracions de fàrmacs tòxics. L'experiència clínica en el tractament de la sobredosi és limitada.
Precaucions
Recomanacions per aconseguir la concentració requerida del fàrmac a la sang sencera: en el període postoperatori primerenc, s'ha de controlar la Cmin de tacrolimus a la sang sencera. Per a l'administració oral, s'han d'obtenir mostres de sang via 12 hores després de prendre tacrolimus, immediatament abans de la següent dosi. La freqüència de control de Cmin depèn de la necessitat clínica. Perquè el tacrolimus té una depuració baixa, L'ajust del règim de dosificació pot trigar diversos dies abans, quan es fan evidents canvis en les concentracions de fàrmacs a la sang. Cmin s'ha de controlar 2 un cop a la setmana durant el primer període posttrasplantament i després periòdicament durant la teràpia de manteniment. També cal controlar Cmin després de canviar la dosi, règim immunosupressor o després de l'ús combinat amb fàrmacs, que pot afectar les concentracions de tacrolimus en sang sencera. Els resultats de l'anàlisi dels estudis clínics suggereixen, que el tractament exitós s'aconsegueix amb un Cmin més baix 20 ng / ml.
A la pràctica clínica, durant el primer període post-trasplantament, la Cmin a la sang sencera era de 5-20 ng/ml en receptors de trasplantament hepàtic i de 10-20 ng/ml en pacients amb trasplantament de ronyó.. Per tant, durant la teràpia de manteniment, les concentracions de fàrmacs a la sang han de ser de 5 a 15 ng/ml en receptors de trasplantament de fetge i ronyó..
El desenvolupament del virus Epstein-Barr associat (EBV) malalties limfoproliferatives, que pot ser causada per una immunosupressió excessiva abans de començar aquest medicament. Quan es passa a la teràpia amb tacrolimus, la teràpia antilimfòcits concomitant està contraindicada.. En nens EBV negatius fins a 2 anys, hi havia un major risc de desenvolupar malalties limfoproliferatives (La determinació serològica de l'EBV és necessària abans d'iniciar el tractament).
Penetra a la placenta i s'excreta a la llet materna. No s'ha establert la seguretat d'ús en dones embarassades, per tant, el medicament no s'ha de prescriure durant l'embaràs, excepte, quan el benefici previst per a la mare supera el risc potencial per al fetus. Durant el tractament es recomana interrompre la lactància materna.
En el període inicial posttrasplantament, cal controlar la pressió arterial, ECG, estat neurològic i oftalmològic, concentració de glucosa en sang en dejú, proteïnes al plasma sanguini, electròlits (especialment K+), funció hepàtica i renal, hemograma complet, indicadors de coagulació de la sang.
A causa del risc potencial de desenvolupar malalties malignes de la pell, l'exposició a la llum solar i la radiació UV s'ha de limitar durant el tractament., protegint la pell amb roba i utilitzant cremes amb un alt factor de protecció.
El concentrat per a la preparació d'una solució per a administració intravenosa conté oli de ricí hidrogenat de polioxietilè, qual, pot provocar reaccions anafilàctiques. El risc d'una reacció anafilàctica es pot reduir mitjançant l'administració del concentrat reconstituït a un ritme baix o la preadministració d'antihistamínics..
El concentrat IV no utilitzat en una ampolla oberta o la solució reconstituïda no utilitzada s'ha de descartar immediatament per evitar la contaminació bacteriana..
Tacrolimus no és compatible amb el clorur de polivinil (absorbit pel plàstic de PVC) - tubs, xeringues, sondes nasogàstriques, etc.. dispositius, s'utilitza per a la preparació i administració de concentrat d'infusió o contingut de càpsules, la sonda no ha de contenir clorur de polivinil.
Durant el tractament, es recomana abstenir-se de participar en activitats potencialment perilloses., requereixen alta concentració i la velocitat de les reaccions psicomotores (inclòs. conducció).
Interaccions Amb La Drogues
Ús concomitant de substàncies, inhibint o induint el CYP3A4, pot afectar el metabolisme del tacrolimus, i en conseqüència reduir o augmentar la concentració de tacrolimus al plasma sanguini.
Pot afectar el metabolisme dels fàrmacs, metabolitzat pel CYP3A4 (inclòs. kortizon, La testosterona).
A causa de l'alt grau d'unió a proteïnes del tacrolimus, és possible la interacció amb altres fàrmacs.. Fàrmacs amb alta afinitat per les proteïnes de la sang (inclòs. AINE, anticoagulants orals i agents hipoglucèmics orals).
Ús concomitant de neuro- i fàrmacs nefrotòxics (inclòs. aminoglikozidy, inhibidors de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir, aciclovir) augmenta el risc de desenvolupament neurològic- i nefrotoxicitat.
El risc de desenvolupar hiperpotasèmia augmenta quan s'utilitza simultàniament amb fàrmacs K+ i diürètics estalviadors de potassi. (inclòs. amilorid, triamtereno, espironolactona).
S'ha d'evitar l'administració de vacunes vives atenuades durant el tractament amb tacrolimus. (l'eficàcia de la vacuna es pot reduir).
Augmenta les concentracions plasmàtiques de tacrolimus (pot ser que calgui ajustar la seva dosi): ketoconazol, fluconazol, itraconazol, clotrimazole, voriconazol, nifedipina, nicardipina, Eritromicina, claritromicina, josamicina, Inhibidors del VIH-Protheaz, danazol, etinilestradiol, omeprazol, BMKK (inclòs. diltiazem), nefazodon, suc de raïm.
Reduir les concentracions plasmàtiques de tacrolimus (pot ser que calgui ajustar la seva dosi): rifampicina, fenitoïna, fenobarbital, Herba de Sant Joan.
El tacrolimus augmenta les concentracions plasmàtiques de fenitoïna.
La metilprednisolona pot augmentar o disminuir les concentracions de tacrolimus.
amfotericina B, L'ibuprofè augmenta el risc de nefrotoxicitat per tacrolimus.
Augmenta la T1/2 de la ciclosporina, això pot augmentar l'efecte tòxic. No es recomana l'ús concomitant de ciclosporina i tacrolimus en pacients, tractat prèviament amb ciclosporina. Es recomana precaució en canviar els pacients de la teràpia amb ciclosporina a tacrolimus. (Cal controlar les concentracions de ciclosporina).
Inhibeix el metabolisme del tacrolimus: bromocriptina, kortizon, dapsona, ergotamina, gestodèn, lidokain, mefenitoína, mikonazol, midazolam, nilvadipina, poretidrona, quinidina, tamoxifèn, oleandomiцin, verapamil.
Indueix el metabolisme del tacrolimus: Carbamazepina, metamizol, La isoniazida.
Pot afectar el metabolisme dels anticonceptius orals (cal utilitzar mètodes anticonceptius alternatius).
Eviteu l'ús simultània de concentrat reconstituït per a perfusió amb altres. Primer ministre, canviant el pH de la solució (inclòs. aciclovir i ganciclovir), tk. El tacrolimus no és estable en un ambient alcalí.
