Tacrolimus (Codi ATC L04AD02)

Quan ATH:
L04AD02

Accions farmacològiques

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, que, abans de res, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, i 3 и гамма-интерферон), expressió del receptor d'interleucina-2.

Farmacocinètica

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Proteïnes Contactar - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Àmpliament distribuïda en el cos. Объем распределения в плазме — 1300 l, в цельной крови — 47,6 l. Liquidació total (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 l /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l / h 6,7 l / h, respectivament. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 vegades més gran, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metabòlits, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 no; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 i h 12,4 h, respectivament, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 no. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% excretat en l'orina. Menys 1% excreta sense canvis.

Testimoni

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, ronyó i cor, inclòs. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Contraindicacions

Hipersensibilitat (inclòs. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Règim de dosificació

Внутрь и в/в. Dosi va recollir de forma individual, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Dins: суточную дозу разделяют на 2 admissió (al matí ia la tarda). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, empassar sencer, amb una mica de líquid (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. B / degoteig (5 мг/мл разводят 5% o dextrosa 0,9% раствором NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Trasplantament de rostit

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 no. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / dia. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / dia per 24 no.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. Si els signes de toxicitat, Pot requerir reducció de la dosi de tacrolimus.

El trasplantament de ronyó

Первичная иммуносупрессия у взрослых: pacients, que no es porta a terme la teràpia bàsica (destinat a estimular la producció d'anticossos) перорально — 0,3 mg / kg / dia. El tractament farmacològic s'ha d'iniciar aproximadament 24 ч после завершения операции.

Pacients, rebre teràpia bàsica a l'interior - 0,2 mg / kg / dia. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, / Goteo - 0,05-0,1 mg / kg / dia per 24 no.

Первичная иммуносупрессия у детей: abans de la cirurgia - a l'interior 0,15 mg / kg. Després de la cirurgia - / degoteig 0,075-0,1 mg / kg / dia per 24 h amb la transició a la via oral 0,3 mg / kg / dia.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Dosi va recollir de forma individual, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. Si els signes de toxicitat, Pot requerir reducció de la dosi de tacrolimus.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg / kg / dia. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / dia per 24 no.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, No obstant això, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (inclòs. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (en adults i nens).

Efecte col·lateral

A Quin (Més 1/10); sovint (Més 1/100 Menys 1/10); не часто (Més 1/1000 Menys 1/100); rarament (Més 1/10000 Menys 1/1000); rarament (Menys 1/10000, inclòs. единичные случаи).

Des de la CCC: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, taquicàrdia, Arítmia, trastorns de la conducció, tromboembolisme, išemiâ, angina, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, infart, СН, xoc, hipertròfia miocàrdica, aturada cardíaca.

Des del sistema digestiu: очень часто — диарея, nàusea, vòmits; часто — нарушение функции ЖКТ (inclòs. dispèpsia), повышение активности «печеночных» ферментов, dolor abdominal, restrenyiment, canvi de pes, trastorns de la gana, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, icterícia, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, ili, gepatotoksichnostь, pancreatitis; редко — печеночная недостаточность.

Des del costat de l'hemopoesi: часто — анемия, leucopènia, trombocitopènia, gemorragija, leucocitosi, la coagulació de la sang humana; не часто — угнетение гемопоэза, inclòs. pancitopènia, trombotičeskaâ mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (inclòs. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, fallada renal; не часто — протеинурия.

Metabolisme: очень часто — гипергликемия, hiperpotassèmia, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, hiperlipidèmia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperuricèmia, hipocalcèmia, Acidosis, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

A la part del sistema múscul-esquelètic: часто — судороги; не часто — миастения, artritis.

Des del sistema nerviós i els òrgans sensorials: очень часто — тремор, mal de cap, insomni; часто — дизестезия (inclòs. parestèsia), discapacitat visual, confusió, depressió, mareig, excitació, neuropatia, convulsions, atàxia, psicosi, ansietat, nerviosisme, alteració del son, alteració de la consciència, labilitat emocional, al·lucinacions, pèrdua de l'audició, aphronia, encefalopatia; не часто — повышение внутричерепного давления, malalties dels ulls, amnèsia, Cataracta, trastorns de la parla, paràlisi, coma, sordesa; очень редко — слепота.

El sistema respiratori: часто — нарушение дыхания (inclòs. dispnea), vessament pleural; не часто — ателектаз легких, broncoespasme.

Per a la pell: часто — зуд, alopècia, erupció, Transpiració, acne, fotosensibilitat; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Un altre: очень часто — локализованная боль (inclòs. artràlgia); часто — жар, периферический отек, astènia, violació de la micció; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Neoplàsies: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, inclòs. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Reaccions al lèrgiques i anaphylactic

Развитие вирусных, bacterià, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, abans de res, nens. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, hipertensió arterial, renal deteriorada o funció hepàtica, infecció, gipergidratatsiya, inflor.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Sobredosi. Els símptomes: tremolor, mal de cap, nàusea, vòmits, infecció, urticària, letargia, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, augment de l'ALT.

Tractament: simptomàtic; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (Carbó activat). No hi ha antídot específic. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. Pacients individuals (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Precaucions

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Per tant, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, excepte, quan el benefici previst per a la mare supera el risc potencial per al fetus. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ECG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, electròlits (особенно K+), функцию печени и почек, hemograma complet, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, qual, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Tacrolimus no és compatible amb el clorur de polivinil (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, xeringues, назогастральные зонды и др. dispositius, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, requereixen alta concentració i la velocitat de les reaccions psicomotores (inclòs. conducció).

Interaccions Amb La Drogues

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (inclòs. kortizon, La testosterona).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (inclòs. AINE, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (inclòs. aminoglikozidy, inhibidors de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir, aciclovir) повышает риск развития нейро- i nefrotoxicitat.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (inclòs. amilorid, triamtereno, espironolactona).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ketoconazol, флюконазол, itraconazol, clotrimazole, voriconazol, nifedipina, никардипин, Eritromicina, claritromicina, josamicina, ингибиторы ВИЧ-протеаз, danazol, etinilestradiol, omeprazol, BMKK (inclòs. diltiazem), nefazodon, suc de raïm.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): rifampicina, fenitoïna, fenobarbital, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

amfotericina B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromocriptina, kortizon, dapsona, ergotamina, gestodèn, lidokain, mefenitoína, mikonazol, midazolam, nilvadipina, порэтидрон, quinidina, tamoxifèn, oleandomiцin, verapamil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: Carbamazepina, метамизол, La isoniazida.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. Primer ministre, изменяющими pH раствора (inclòs. ацикловир и ганцикловир), tk. в щелочной среде такролимус не стабилен.