Rituximab

Quan ATH:
L01XC02

Rituximab – Característica

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (IgG₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 kd. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 nM. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Rituximab – Accions farmacològiques

Antitumoral.

Rituximab – Sol·licitud

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) adult.

Rituximab – Contraindicacions

Rituximab – S'apliquen restriccions

Alta càrrega tumoral (размеры очагов более 10 cm), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, malalties cardiovasculars (angina, arítmia), neutropènia (Menys 1500 cèl·lules /), trombocitopènia (Menys 75000 cèl·lules /), infància (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Rituximab – Embaràs i lactància

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, desconegut. Conegut, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Categoria accions resulten en FDA - C. (L'estudi de la reproducció en animals han revelat efectes adversos en el fetus, i els estudis adequats i ben controlats en dones embarassades no han celebrat, No obstant això, els beneficis potencials, associats amb les drogues a embarassada, poden justificar el seu ús, malgrat la possible risc.)

Desconegut, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, que les immunoglobulines classe IgG, que circula en la sang de la mare, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

Rituximab – Efectes secundaris

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, La síndrome de dificultat respiratòria aguda, infart de miocardi, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Sobre 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (cm. "Les reaccions a la perfusió» и«Меры предосторожности»).

Síndrome de lisi tumoral. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (cm. "Осложнения со стороны почек» и«Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (fallada renal aguda, hiperpotassèmia, hipocalcèmia, hiperuricèmia, гиперфосфатаземия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (cm. Síndrome de lisi tumoral), i en pacients, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (cm. Precaucions). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (rarament es produeixen malalties, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), Síndrome de Stevens-Johnson, лихеноидный дерматит, везикулобуллезный дерматит, necròlisi epidèrmica tòxica. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 a 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: reaccions d'infusió, síndrome de tumor lisi, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, reaccions d'hipersensibilitat, arítmia cardíaca, stenokardiю, insuficiència renal. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 mg / m² 1 un cop a la setmana per 4 setmanes. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ≥10 см) i 60 pacients, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (tk. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.

Efectes secundaris, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом

Factors de risc, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Introducció 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 i 4 степени тяжести до 70% (en comparació amb 57% при введении 4 dosi). La freqüència de les reaccions adverses 3 i 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 i 57% respectivament).

У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 cm (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, anèmia, dispnea, gipotenziya, neutropènia.

Les reaccions a la perfusió (cm. a més Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, picor, angioedema, astènia, gipotenziya, mal de cap, broncoespasme, раздражение в горле, rinitis, urticària, erupció, vòmits, miàlgia, mareig, hipertensió. Generalment, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (inclòs. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 pacients, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) o 8 (N=37) setmanes, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: a 30% (4-я инфузия) i 14% (8-я инфузия).

Инфекционные осложнения . Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70–80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 dia (interval de 1 a 588 dia). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% - Fongs, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, tk. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), incloent sèpsia, отмечались у 2% pacients.

Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, en 48% случаев развивалась цитопения, inclòs. limfopènia (40%), neutropènia (6%), leucopènia (4%), anèmia (3%), trombocitopènia (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 dia (interval de 1 a 588 dia), нейтропении — 13 dia (interval de 2 a 116 dia). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) i 2 случая гемолитической анемии.

A més, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Pacients, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.

Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 pacients (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: augment de la tos, rinitis, broncoespasme, dispnea, sinusitis. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагносцирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% i mes 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, anorèxia, artritis, conjuntivitis, depressió, dispèpsia, edema, giperkineziya, hipertensió, gipesteziya, gipoglikemiâ, dolor en el lloc d'injecció, insomni, violació de llagrimeig, malestar, irritabilitat, neuritis, neuropatia, parestèsia, somnolència, vertigen, baix pes.

Rituximab – Cooperació

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, amb anticossos contra les proteïnes de ratolí o anticossos antihimernye, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, doxorubicina, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. Primer ministre, угнетающие костно-мозговое кроветворение, augmentar el risc de mielosupressió.

Rituximab – Sobredosi

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 mg / m² No hem estat estudiada.

Dosificació i Administració

B /. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (paquet) стерильным, lliure de pirogens 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 mg / m² superfície corporal 1 un cop a la setmana per 4 Sol; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 mg / h cada 30 m (максимальная скорость 400 mg / h); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 mg / h, i augmentar-la per 100 mg / h cada 30 мин до максимальной (400 mg / h).

Rituximab – Precaucions

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30–60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) mitjà, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, tractament amb rituximab va ser capaç de completar.

Síndrome de lisi tumoral. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм²) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, inclòs. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, correcció de les alteracions electrolítiques, diàlisi). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм³ в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (Menys 1500 cèl·lules 1 l) i trombocitopènia (Menys 75000 cèl·lules 1 l); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Immunització. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, especialment vacunes amb virus vius, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.