El pemetrexed

Quan ATH:
L01BA04

Característica.

L'agent antitumoral, antimetaʙolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Pes molecular 597,49.

Farmacològic acció.
Antitumoral.

Sol·licitud.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Càncer de pulmó de cèl·lules no petites (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 línies.

Contraindicacions.

Hipersensibilitat.

Insuficiència renal (Cl creatinina <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), infància (eficàcia i seguretat no s'han establert).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Categoria accions resulten en FDA - D. (Hi ha evidència del risc d'efectes adversos dels fàrmacs sobre el fetus humà, obtingut en la investigació o en la pràctica, No obstant això, els beneficis potencials, associats amb les drogues a embarassada, poden justificar el seu ús, tot i la possible risc, si es necessita la droga en situacions que amenacen la vida o malaltia greu, quan els agents més segurs no han de ser utilitzats o són ineficaços.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) o 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) en 0,2 mg / kg (sobre 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (sobre 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Desconegut, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, alletat, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Efectes secundaris, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, es presenten a la Taula 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. В таблице представлены побочные эффекты, которые встречались по крайней мере у 5% pacients, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (fallada renal, infecció). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Efectes secundaris, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

В таблице 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 i 4 severitat) pacients, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Taula 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний
Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 false false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Побочными эффектами, que en l'estudi van ser més freqüents en els pacients, tractada addicionalment amb àcid fòlic i vitamina B₁₂, van ser la hipertensió (11, 3%), mal de pit (8, 6%) trombosi i / tromboэmbolyya (6, 3%).

Els pacients majors 65 any es van observar més freqüentment leucopènia, neutropènia, trombocitopènia. En pacients masculins amb més freqüència (24%), que en les dones (16%) Va assenyalar una erupció.

Cooperació.

Fàrmacs nefrotòxics i / o drogues, es poden emetre per la secreció tubular renal, pot reduir l'aclariment de pemetrexed. Resultats de la investigació in vitro espectacle, que pemetrexed no causa la inhibició clínicament significativa del metabolisme de drogues, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg cada 6 no) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 un cop al dia) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 durant 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dies abans, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Sobredosi.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Els símptomes: depressió de la medul·la òssia (neutropènia, trombocitopènia i anèmia), Adhesió d'infeccions secundàries, diarrea, inflamació de les mucoses, erupció cutània.

Tractament: simptomàtic, inclòs. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dosificació i Administració.

B / deixar anar, durant 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoteràpia): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 cèl·lules/mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ introduït 75% de la dosi prèvia (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 cèl·lules/mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% de la dosi prèvia (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% de la dosi prèvia (оба ЛС); diarrea, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% de la dosi prèvia (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% de la dosi prèvia (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Precaucions.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, mitjana 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, inclòs. neutropènia, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 graus.

Els corticosteroides. Pacients, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналога) dosi oral 4 mg 2 un cop al dia per 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Insuficiència renal. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (aclariment de creatinina 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (cm. «Efectes secundaris de»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. «Способ применения и дозы»).

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Per avaluar la funció renal i hepàtica s'ha de fer periòdicament anàlisi bioquímica de la sang.